2014年--遗传学外文翻译--早期和晚期人体恶性肿瘤中循环肿瘤DNA的检测（译文）

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1、中文 7530 字 出处： Chetan B, Mark S, Leary R J, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies.J. Science Translational Medicine, 2014, 6(224):1066-1072. 早期和晚期人体恶性肿瘤中循环肿瘤 DNA 的 检测 如何发展无创的方式去发现和监视肿瘤一直是肿瘤学中的一个主要挑战。我们在 640位有着不同种癌症的患者身上采用基于数字化 PCR的技术去评估肿瘤循环 DNA (ctDNA)

2、探测癌症的 能力。我们发现 75% 有着晚期胰腺，卵巢，结肠，膀胱，胃，乳腺，黑色素，肝细胞 或 头颈部癌症的患者体内的 ctDNA是可探测的 ，但是只有不到百分之五十患有原发性脑，肾，前列腺或甲状腺癌的患者中可探测到 ctDNA。在有着局部肿瘤的患者中，结肠癌，胃癌，胰腺癌 和乳腺癌 ctDNA的可探测率分别是 73%, 57%, 48%和 50%。 ctDNA经常出现在没有循环肿瘤细胞的患者中，暗示这两种生物标记物是不同的存在 。在有着 206名转移性结肠癌患者的一组单独实验对象中， 我们发现 有临床相关 KARS基因突变的 ctDNA可探测率是 87.2% ，且特异性是 99.2% 。

3、最终，我们在 24位对治疗有着客观响应但随后复发的患者身上对 ctDNA是否能够提供表皮生长因子受体抑制剂潜在抗性机制的线索进行评估， 这些患者中的 23人 (96%) 在涉及促分裂原活化蛋白激酶通路的基因中发展出一个或更多的突变。总之，这些数据暗示 ctDNA是一个明显适用的，敏感的和特异的可被用于 在有着多种不同癌症的患者身上进行临床和研究 目的的 生物标记 。 简介 在美国，癌症今年就会发生在多于 160万的个体身上，但是一个经过临床证明的可以用来帮助指导病人管理的循环生物标记只适用于他们中的少部分， 甚至是在 广泛转移的设置中 (1 6). 尽管基于血浆的蛋白生物标记比如癌抗原-125

4、(CA-125), 癌胚抗原 (CEA) 和前列腺特异性抗原 (PSA) 通常用于这一目的，但这些蛋白也 存在于不患癌症的个体的血浆中，虽然浓度较低 (24). 此外，在晚期癌症患者体内这些标记并没有被发现相当大程度的增加 (5, 6)。 随着负责人体癌症产生和发展的基因改变的发现，寻找新一代生物标记成为了可能 (711) 。 随着 源自近来癌症基因测序研究的基因信息的汇总，现在已知几乎 每一种癌症都有体细胞基因改变。这些改变包括单碱基替换，插入，删除和易位（后者包括那些与基因融合，基因扩增 或杂合性缺失的产物）。这些体细胞突变以可忽略的频率发生在普通细胞群体中并因此提供从生物学视角上坎精巧的

5、特定生物标记。 有两种肿瘤 DNA可以在循环中被非侵入性的评估：无细胞肿瘤循环DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞（ CTCs） (12, 13)。 ctDNA 由与细胞或细胞碎片无关的核酸小碎片组成。相反， CTCs展现着完整，经常是存活的，可通过物理化学特性或者区别于其他普通血细胞的细胞表面分子从血液中纯化的 细胞 (15) 尽管只有少量的研究比较过同一病人体内的 CTCs数量和 ctDNA模板 (1619)，但许多研究已经表明 ctDNA和 CTCs都出现在晚期肿瘤中。比较这两种的方法的研究出现了相反的结论，很可能是因为技术问题限制了对 ctDNA 或 CTC成分的理解。此外，尽管 ctD

6、NA真的可能来自 CTCs，但是 ctDNA 或 CTC释放入循环系统的机制尚不明确。 这一研究的 目的之一就是对同一病人采用无偏倚方法后比较ctDNA 和 CTCs在循环中的含量。 至今大部分 ctDNA的研究各自评估有着单型肿瘤的患者。鉴于这些研究中DNA的准备和分析技术有着显著的不同，所以很难去直接比较不同肿瘤类型ctDNA的含量 (16, 2026) 。因为数据报道形式的不同，研究间的比较同样也很有挑战性。 举例来说，比较实时聚合酶链式反应的结果和那些评估突变模板分子碎片的结果是几乎不可能的，或者用基于血清分析的结果去比较基于血浆分析的结果，也同样不可能。 为了直接比较不同类型的癌症和为了确定临床应用 ctDNA测量有效的癌症的光谱，我们在当前研究中评估了大量类型的癌症。 我们对所有样品使用标准化指南提纯血浆和肿瘤 DNA并使用数码技术评估每种肿瘤的 ctDNA水平，从而使我们能够报道每个案例每毫升血浆的突变模板数 (Fig. 1).这个方法也可以使我们直接比较两种在循环中发现的最常见的肿瘤 特异性遗传学变化形式：单基因替换和重排。