2010年医学外文翻译--上皮细胞-间充质细胞转换（译文）

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1、中文 6000 字 出处： Li J Y, Yong T Y, Michael M Z, et al. Review: The role of microRNAs in kidney disease.J. Nephrology, 2010, 15(6):599608. 泛素样蛋白 FAT10介导 NF- B激活 JY Li ， TY Yong ， MZ Michael ， JM Gleadle 摘要： NF- B是一种先天免疫的中心介质，与几种肾病的发病机制都有关。 FAT10 是一种TNF- -诱导的泛素样蛋白质， 被公认为在免疫反应中发挥作用，但是 FAT10 是否参与 TNF-诱导的 N

2、F- B 活化过程仍然是未知的。在这里，使用 FAT10-/-和 FAT10+/+的小鼠体内的肾小管上皮细胞（ RTEC），我们观察到 FAT10 的缺乏阻止了 TNF- -诱导的 NF- B的活化，也降低了 NF- B调节基因的诱导。除去正常的 IkB的退化和多次泛素化， FAT10 的缺乏会降低 TNF- -诱导的 IkB的退化和 P65在 RTECs（肾小管上皮细胞）中的核易位， 表明IkB多重泛素化的有缺陷的蛋白酶体的降解。此外， FAT10 的缺乏降低了蛋白酶 亚基低分子多肽 2（ LMP2）的表达。用 FAT10 使 FAT10-/- 的肾小管上皮细胞 的转导恢复了 LMP2 的表

3、达， TNF- -诱导的 IkB的降解， P65 的核易位和 NF- B的活化。而且 LMP2 的转染恢复了在 FAT10-/- 的肾小管上皮细胞中 IkB的退化。人类的慢性肾脏疾病常见类型与 FAT10在肾小管间质的上调有关。这些数据说明了 FAT10 介导 NF- B活化，而且可能在慢性肾脏疾病中促进肾小管间质炎症。 关键词： 生物标志物 ,糖尿病肾病 , 上皮细胞 -间充质细胞转换 ,肾疾病 ,microRNA NF-kB是一种泛素样的转录因子，它在免疫反应，细胞凋亡和细胞周期调控中控制基因的表达。 NF-kB异常的调节可能导致炎症和自身免疫疾病，损害抗病毒免疫反应，并促进细胞的恶性转化

4、 (1-3)。激活的 NF-kB，后续反应产生的细胞因子、趋化因子和粘附因子在一些肾脏疾病中是重要因素，这些疾病包括：糖尿病肾病 (4,5)，高血压性肾硬化 (6,7)， IgA肾病(8)，膜性肾病 (9)和艾滋病病毒相关肾病 (10-12)。 经典的 NF-kB 活化通路可能被各种刺激诱发，如： TNF-。 TNF- -诱导的 NF- B的活化是通过 在质膜上的肿瘤坏死因子受体 I 来衔接参与的，随后的信号传导最后激活了IkB 激酶复合体，同时又反过来使 IkB磷酸化。磷酸化的 IkB迅速地多次泛素化，导致了 IkB通过 26S 蛋白酶复合体的降解， NF-kB的释放， NF-kB随后又转移

5、到细胞核并激活靶位基因的转录 (13-16)。 26S 蛋白酶体，一种真核细胞中主要的蛋白酶，识别并降解多重泛素化蛋白（ 17,18）。26S 蛋白酶体的蛋白水解核心复合体是 20S 核心颗粒，这种颗粒有几个亚基构成。低分子多肽 2（ LMP2）是一种 IFN-诱导的亚基，它可以取代亚基 Y（又称 delta 或者 1）在 20S核心颗粒中（ 19）。 LMP2 在 20S 核心颗粒中的存在导致了糜蛋白酶和胰蛋白酶在体外的活化，调整蛋白酶的切割位点（ 20,21）。一些研究已经证明了 LMP2 在 IkB的降解和 NF-kB随后的活化过程中扮演着重要的角色。 我们先前报道了 FAT10 在体外

6、艾滋病病毒感染的肾小管上皮细胞和来自艾滋病病毒携带者的肾病患者和常染色体显性遗传的多囊肾的肾脏样本中上调，而且增加的 FAT10 诱导肾小管上皮细胞的凋亡（ 25）在非应激状态下的小鼠， FAT10 的敲除引起最小的表型改变，可是这些小鼠在注 射了 LPS 之后表现出死亡敏感性的增加（ 26）。 FAT10 在成熟的树突状细胞和 B细胞中表达（ 27,28） ， 并且可以在各种组织中被前炎症细胞因子 IFN-和 TNF-诱导（ 29， 30）。 不过 FAT10 在免疫反应中的作用还没有被研究。我们发现 FAT10 在 HIV-1 感染的肾小管上皮细胞中上调，而且这种上调类似于 NF-kB调节基因活化的方式（ 31），加上我们知道 NF-kB的活化是在多个水平上通过泛素蛋白激酶系统被控制的，这可以提示我们假设 FAT10 参与调控 NF-kB的活化。 结果： 永生的小鼠肾小管上皮细胞的特点 从 FAT10+/+和 FAT10-/-小鼠的肾脏中分离出来的鼠 RTECs具有肾小管上皮细胞的典型形