2011年--外文翻译--Sirt3 通过干扰HIF-1a抵制癌细胞代谢的重编程（译文）

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1、中文 8180 字 出处： Constantinides A, Chotani G K. SIRT3 opposes reprogramming of cancer cell metabolism through HIF1 destabilization.*J+. Cancer Cell, 2011, 19(3):416428. Sirt3 通过干扰 HIF-1a 抵制癌细胞代谢的重编程 概述 肿瘤细胞即使在正常氧环境下也会表现出较高的糖酵解。这种代谢的重编程被称作 Warburg 效应，它会给肿瘤细胞提供细胞增殖所需的底物。在这里，我们介绍一种线粒体内的 NAD依赖型去乙酰化酶 sirt3，

2、这是调节 Warburg 效应的一个关键因子。从机制上来说， sirt3 会通过调节一种转录因子 HIF-1a 控制糖酵解过程中基因的表达来调节代谢的重编程。 Sirt3 缺失会导致活性氧（ ROS）增加从而使 HIF-1a 稳定。在人的乳腺癌细胞内 SIRT3 表达降低，这与 HIF-1a 的靶基因表达增多有关。最终，我们发现 SIRT3 过表达会抑制乳腺癌细胞的糖酵解和细胞增殖过程，为肿瘤抑制提供了一种代谢上的机制。 介绍 Otto Warburg 在 19 世纪 20 年代首次提到肿瘤细胞在充足氧的环境下也会进行糖酵解过程（ Warburg,1956）。这种有氧下的糖酵解偏倚叫做 War

3、burg 效应，被视为许多肿瘤中标志性特征。这种效应有利于理解葡萄糖摄入和代谢加强造成的细胞生存和繁殖潜能增加的通路，这已经被广泛的关注（ Tennant et al., 2010; Vander Heiden et al., 2009）。越来越多的证据表明有氧糖酵解会支持肿瘤细胞的增殖。葡萄糖代谢的提高会有利于为核糖、氨基酸和脂质合成提供原料，从而为提高了有氧 糖酵解的肿瘤细胞提供生长优势（ Tong et al., 2009）。由于肿瘤血管化会导致间断的低氧，所以持续的有氧糖酵解会提供给肿瘤细胞更大的生长优势（ Gatenby and Gillies, 2004）。癌前损伤到浸润性癌的转变

4、过程常伴随着葡萄糖摄入的增高这一现象也支持了本观点。 癌细胞的代谢重编程被数个致癌线索所调控，包括 PI3K/Akt， Myc，或 HIF 通路，这些通路会使葡萄糖摄入、糖酵解、血管再生和抗逆性均上调（ Kaelin and Ratcliffe, 2008; Semenza, 2010; Tennant et al., 2010;Tong et al., 2009）。最近发现，线粒体内的酶的突变在细胞代谢转变过程中表现出很重要的作用。例如， TCA 循环中的酶发生获得或失去性突变会调节 HIF-1a 的活性并促进致癌 (Gottlieb and Tomlinson, 2005; Zhao et

5、 al., 2009)。相应地，阐明线粒体内的新的调节因子会为癌变细胞的代谢重编程提供重要的前景。 SIRT 家族是保守的 NAD 依赖型 ADP 核糖转移酶或与代谢过程，抗逆反应和寿命相关的蛋白的去乙酰化酶（ Finkel et al., 2009）。哺乳动物体内有 7 种， SIRT3-5 位于线粒体。在中心代谢中， sirt3 是一种关键的去乙酰化酶，调控氧的许多代谢通路（ Verdin et al., 2010）。例如，sirt3 能使电子传递链中复合体 I 与复合体 II 去乙酰化。 SIRT3 也能去乙酰化 LCAD 导致禁食过程中肝细胞脂肪酸氧化（ Hirschey et al.

6、, 2010）。 SIRT3 同样会作用于线粒体内的 IDH2 和MnSOD，打破细胞内 ROS 的稳定。 Sirt3 缺失会导致 ROS 上升，引起许多老年性的病理特征，包括听力丧失和 肿瘤发生（ Kim et al., 2010; Someya et al., 2010）。先前， SIRT3 一直起肿瘤抑制的作用，通过减少 ROS 和维持基因稳定（ Kim et al.,2010）。在本次研究中，虽然 SIRT3 敲除细胞也表现出葡萄糖摄入增加，线粒体氧化转化，但是 SIRT3 在肿瘤发生中直接调节作用仍然是一个问题。由于 SIRT3在 ROS 调节中的关键作用，我们专门地证明了 SIRT3 在肿瘤细胞代谢和生长上的作用。 结果 SIRT3 促进细胞的代谢重编程 因为 SIRT3 能激活线粒体内能量代谢的酶并且 SIRT3 确实还会增加糖的摄入，所以我们假设SIRT3 在糖代谢通路和线粒体氧化代谢中起重要的调控作用从而调节肿瘤细胞生长。为了证明这个假设，我们在小鼠胚胎成纤维细胞（ MEFs）内用液相色谱 质谱联用检测方法检测SIRT3 缺失的影