药学专业毕业论文外文翻译--传病媒介设计与施药综述细胞渗透性肽二十年：从分子机制到治疗

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1、PDF外文:http:/ 中文 9326 字  出处： British journal of pharmacology, 2009, 157(2): 195-206. 译文：  传病媒介设计与施药综述 细胞渗透性肽二十年：从分子机制到治疗  THEMED SECTION: VECTOR DESIGN AND DRUG DELIVERYREVIEW Twenty years of cell-penetratingpeptides: from molecular mechanisms to therapeutics   Frederic Heitz, May

2、 Catherine Morris and Gills Divita Centre de Recherches de Biochimie Macromoleculaire, UMR 5237, CNRS, UM-1, UM-2, CRBM-Department of Molecular Biophysics and Therapeutics, 1919 Route de Mende, Montpellier, France  摘要： 最近发现由于渗透功能欠佳以及低效的生物利用率而未用于临床的新型有效治 疗分子，已经成为了治疗学发展的关键。用于提高治疗分子细胞的吸收技术已经设计出来，其

3、中包括细胞渗透性肽（ CPPs）。对若干蛋白质进入细胞的能力进行研究中首次发现了 CPPs。迄今为止，大量 CPPs 已被发现，并可分为 2 个主要类别，第一个要求通过细胞内摄作用与药物进行化学衔接，第二个包括与药物形成稳定的非共价化合物。现今， CPPs 成为了用于非攻击性进入细胞的理想工具，并成功用于不同于小型化学分子，核酸类，蛋白质类，肽类，脂质体与颗粒的治疗分子体外与体内的递送物质。这篇综述集中于结构 /功能以及日常给药过程中 CPPs 的 细胞摄取机制。我们也会强调用于治疗分子递送的多肽载体运用，并提供最新临床评价。  这篇文章是传病媒介设计与施药综述的一部分，此章节中出现

4、的所有文章以列于论文最后 。  关键词： 细胞渗透性肽；非共价递药系统；低分子反意核糖核酸；纳米颗粒；施药；分子机制；治疗学  缩写词： CPP：细胞渗透性肽； GAG：葡糖胺聚糖； NLS：核定为系列； PMO：磷酸类吗琳代低聚物 ； PNA：核酸肽； PTD：蛋白质转导域   引言：施药的挑战  过去 10 多年，为了突破小型分子和基因治疗的局限性，我们已经证明最新的大型治疗分子并没有遵循利平斯基的规 则，这是一个极大的促进因素，比如蛋白质， 肽类与核酸治疗。然而，他们的发展受到特殊观念的制约，包括体内的不稳定性，细胞摄取不足，无法达到预想目标。这与

5、药物效能的消失，或者至少与高剂量需求和药物副作用的危险性有关。因此，传递系统是治疗谜团中的主要部分，具有对更新更有效的药物实际释放的实际需求。主要的规则必须得到满足，特别是（ 1）细胞链中传递效率的差异性与挑战性。（ 2）快速的胞内体释放；（ 3）达到目标的能力；（ 4）小剂量活动；（ 5）毒性不足；（ 6）治疗应用设施。  对新技术的设计做出了实质性进步，用于提高治疗复合物 的细胞摄取。许多非病毒包括脂质体、聚阳离子、毫微粒和以肽为基础的成分在内的非过滤性毒菌战略已在专业刊物中被提及。但是仅有一组技术被有效地应用于临床前期或者临床阶段的体内。蛋白质转导域 (PTDs)或者细胞渗透性

6、肽 (CPPs)一致用于缩短 30 的残余合成肽，并且作为最有希望克服包括 DNA 质粒、寡聚核苷酸、 siRNA、核酸肽、蛋白质类、肽类和脂质体在内的各种活质分子细胞外和细胞内限制的因子。 CPPs 可使物质通过细胞膜转入胞质，并能改善细胞内的选择途径，进而促进和靶点的相互作用。（ Derossi 等著， 1994 年； Fawell 等著， 1994 年； Pooga 等著， 1998 年； Wender等著， 2000 年； Deshayes 等著， 2005； Meade 和 Dowdy， 2007 年， Morris 等著，2008 年）  细胞渗透性肽家族  2

7、0 年前， PTD 概念的提出是基于一些蛋白质类，主要的转录因子从一个细胞穿梭到另一个细胞的观察。纵观历史， Frankel 和 Pabo 在 1988 年首次提出他们的观察结果，向人们展示了能够进入细胞进而到达核心的 人体 1 型免疫缺陷病毒转录激活蛋白 Tat (Frankel and Pabo， 1988)。 1991 年， Prochiantz 一群人证明了果蝇触角突变 同源（  异形）域 能够被神经元细胞内化 (Joliot etal.,1991)，作为 1994 年首次对 PTD 或者 CPP 探索的开端：由一个 16 部分肽导出形成的触角突变 同源（  异形）

8、域 中的第三螺旋称为渗透 (RQIKIYFQNRRMKWKK) (Derossi etal.,1994)。 1998年， Lebleu 等鉴定出 Tat 最小的肽序列用于细胞摄取。 (47 YGRKKRRQRRR57) (Vives et al.,1997)，紧随着 Heitz 和  Divita 研究蛋白质类和肽类非共价 细胞递送的 Pep-1，设计出了首个用于核酸 MPG 的非共价 CPP (Morris etal.,1997) (Morris etal.,2001). Wender 和 Futaki 证明了聚精氨酸序列 (Arg8)充分地使分子进入细胞，并提出他们的摄取机制包含

9、一个二齿状的氢键合对精氨酸的弧基残余和薄膜内的磷酸基之间进行干扰活动。 (Wender et al.,2000；Futaki etal.,2001).。 CPP 领域中重大突破来自 Dowdy 首次对体内应用概念的提出，它作用于小型肽类和大蛋白的传输(Schwarze etal.,1999),而 Langel 则提出 PNAs 利用嵌合钛转运，递送 , 衍生形成神经肽加兰肽的氨基末端碎片，与肥大脱粒肽，即黄蜂毒液肽相衔接 (Pooga etal.,1998)。自此，设计出许多其他能够触发介质穿透细胞膜进入细胞质的 CPPsJrver and  Langel,2004； Joliot

10、and Prochiantz, 2004； Deshayes etal., 2005； Snyderand Dowdy,2005)。 CPPs 是一种普遍少于 30 种氨基酸类肽，基于天然和非天然蛋白或者是嵌合序列， 并且能够再细分成 2 类。第一类要求化学与介质链接，第二类则包括稳定结构和非共价配合物。 CPPs 也能与结构的观点相区分，例如随便哪个聚阳离子，本质上存在于基本序列或者兼性的聚精氨酸族。代表性的 CPPs 在表格 1 中已列明。虽然这份综述主要关注于基于天然氨基酸类 CPPs，但是现今关于 Cpps 的新观念包含非天然的和改良的，为了提高稳定性或者运输效率而被提倡。(Farre

11、ra-Sinfreu etal.,2007). 共价策略  基于科学技术上的细胞穿透肽的描述，到目前为止主要包括介质与化学交联或是跟在 CPP 融合蛋白标记 物表达式之后的克隆所获得的对肽载体之间共价结合形成结构 (Nagahara etal., 1998； Gait, 2003； Moulton and Moulton, 2004； Zatsepin  etal., 2005)。大多数著作报道了 Tat 上的肽类 (Fawell etal.,1994；Vives  etal., 1997； Frankel and Pabo, 1988 ),穿膜肽 (Deross

12、i  etal., 1994),聚精氨酸肽 Arg8 序列 ( Wender  etal., 2000； Futaki  etal., 2001)和传输  (Pooga etal., 1998).其他衍生蛋白肽类，例如来自纯单疱疹病毒的 VP22 蛋白 (ElliottandOHare,1997), pVec (Elmquist etal.,2001),降钙素衍生肽 (Schmidt etal.,1998；Krauss etal., 2004),抗生物肽 Buforin I 和 SynB(Park etal.,1998；Park etal.,2000),

13、此外还有聚脯氨酸 SAP 多肽 (Pujals etal.,2006)也被成功地用于 提高与介质的共价链接转导 (Joliot and Prochiantz,2004； El-Andaloussi et al., 2005； Murriel and Dowdy,2006)。最近， CPPs 的新世代，提出了结合不同的转导基序 (Abes etal.,2007) 或者是与蛋白或低聚核苷酸结合域串联的转导域 (Meade and Dowdy,2007)。不同的化学物质已被涉及，用来稳定或裂解主要的二硫键或硫代酯联在内的共轭体系。根据介质的稳定性和效率，有几个参数需要考虑，包括联动化学类型，隔离物的本质 (Gait,2003；Zatsepin etal.,2005). 共价策略，大体上报告了 DNA模仿分子或寡核苷酸立体的递送，其中包括 PNA(Koppelhus etal.,2002；Fabani