药学专业毕业论文外文翻译--成纤维细胞生长因子-22作为一个代谢性疾病治疗剂

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1、PDF外文：http:/ 中文 5777 字  出处： Kharitonenkov A, Shanafelt A B. Fibroblast growth factor-21 as a therapeutic agent for metabolic diseasesJ. BioDrugs, 2008, 22(1): 37-44. 译文：   成纤维细胞生长因子 -22 作为一个代谢性疾 病 治疗剂  Fibroblast Growth Factor-21 as a Therapeutic Agent for Metabolic Diseases  摘要

2、: 成纤维细胞因子是生长因子家族中的一个独特成员，它有几种和传统的 fgfs不同的分子特征，并且在动物模型体内试验的时候会表现出包括药物代谢反应的药理概况。 它代表了一种新颖、有魅力的 2 型糖尿病治疗剂 ,因为它能够在临床治疗中无明显副作用地调整疾病的表型 .虽然成纤维细胞 -21 被发现的相对比较晚，但是人们对它的化疗的效用的领悟还是发展很迅速的 .根据对 特定的目标组织和器官的研究表明，  一些关键的新陈代谢分子和途径与成纤维细胞 -21 的反应机制有关 .对这种反应机制的进一步的研究应该侧重于对成纤维细胞 -21 的生物学理解 并且提供一条新颖的治疗方案。本论文讨论的重点在于

3、成纤维细胞 -21 在细胞和体内的活动。治疗糖尿病的潜能和洞察 FGF-21 分子机制的行为。    1. 成纤维细胞因子在常规代谢过程中所扮演的角色  FGFs 和 FGFRs 的发展、转变和血管生成过程有重要关系。 1-4无论如何，过去十年的研究数字表明 ， FGF/FGFR 的介导途径在调节内分泌的组织器官和一些新陈代谢过程中起到重要作用。例如， FGF-10 和 FGF-16 脂肪细胞和胰岛生物学中起到重要作用， 5-7并且 FGF-19 和 小鼠同源基因 FGF15 能够 在人体和小白鼠体内分别 调节胆固醇和胆汁酸。用小白鼠做实验 , FGF-19 抗肥

4、胖和防胰岛素过敏。 10,11 另一个生长因子家族， FGF23 是调控磷、钙代谢的关键角色。 12,13同样 , 过度的胰腺 P 细胞的阴性的 FGFR 1 形式会导致小白鼠患糖尿病。 14 FGFR2表现为胰岛癌发展过程中的关键因子。 15-17 FGFR3 是骨骼的重要因子， 18而FGFR4 跟胆固醇代谢和胆汁酸的合成有关系。 19FGF / FGFR 对代谢的作用依然是没有明确界定，目前正在紧张研究的研究当中。    2. FGF-21 概述及其在体外影响   FGF21 作为 一个相对新的生长因子家族的成员，最近已证明可以控制各种内分泌功能，使代谢作为

5、一种新型的调节机制。 20FGF21 基因最初在 2000 被克隆，并被映射到 19 号染色体上。 21FGF21 全长为 209 个氨基酸，在其 N 端信号肽上有一个典型的 缩氨酸 ，所以在 181 个氨基酸上有一个成熟的 FGF21 的 缩多氨酸 。  FGF21 是一种分泌因子 21，并且可以以大肠杆菌和纯化生物活性粘贴形式表示。20人类和小鼠 FGF21 有 75的基因序列是同源的。 21 在生长因子家庭中，人类的 FGF21 和 FGF19 和 FGF23（分别有 31和 26的氨基酸序列的相同度）。根据它们的结构关联和调节代谢过程的能力， FGF19，FGF21 和 FG

6、F23 形成了激素样 FGFs 的独特亚科， 22不像传统的 FGFs，他们可以通过血浆来测定。  9,12,13,23尽管如此，  FGF21 是否用作一种主要的自分泌，旁分泌或内分泌因子仍有待确定。   FGF21 的组织 /细胞类型分布表现及其调控的鉴定已经初步完成，但主要是在 mRNA 水平。根据已公布的报告，内源性 FGF21 mRNA 仅仅在几类组织中检测到，如成人胸腺和肝脏， 21而 FGF21 仅表现 在成熟肝细胞 24和胰腺。 25,26然而，  FGF21 存在实际状况可能会比实际的报道更广泛，因为具有异常的动态调节机能。  

7、;各种条件下 ,FGF21 的 mRNA 水平可在不同组织和细胞中更深入的被调控。例如，在高血糖和脂肪酸的挑战下的肝脏， 23,26,27饥饿状态下的 C14 肌管 , 脂肪肝，和四氯化碳肝部分切除后的肝脏。过氧化物 -增殖物激活受体（ PPAR）作为一种激动剂 ,在初级肝细胞和饮食后的肝脏中 FGF21 有大幅增加。 23,29,30更重要的是， PPARa 似乎可以直接调节 FGF21 。  26 虽然 一系列的方式促进了 FGF21 生物学研究，但是目前可用的 FGF21 调控的大部分数据来自在对啮齿类动物基因分析，作为一个潜在的治疗剂，这种调控限制了 FGF21 在人体内功能

8、。因为对这个新兴的摩尔技术的各种分析正从一些商业来源获得，预计该 FGF21 及其调控参数的实际状况将很快在蛋白质水平和人体研究中显示。   FGF21 的有治疗糖尿病的潜力的生物活性首次被发现是通过细胞层面上辨别分泌分子的 功能筛 。  FGF21 刺激小鼠 3T3 细胞分化 -L1 细胞和人类原发性脂肪细胞对葡萄糖的摄取。与此同时 ,胰岛素迅速采取行动，  FGF21 需要几个小时的细胞治疗才能对摄取的葡萄糖产生效果，这意味着转录激活是 FGF21 作用机制的一部分。重要的是， FGF21 对葡萄糖的吸收效果与胰岛素是独立的，在胰岛素的联合治疗中也如此，而不是

9、由外源性肝素调制。 20对于 FGFs 是不寻常的，通过观察，他们没有明显的相互作用， 20,31,32因为他们一般同肝素结合起来作为合作因子来进行大的活动。 33  此外，对离体胰岛进行测试时， FGF21 抑制葡萄糖介导的胰高血糖素释放并 刺激胰岛素的积累和分泌，这表明 FGF21 对胰腺 A 和 P 细胞会产生直接影响，以及保护 islets 诱导细胞凋亡。 25总体而言，现有资料表明， FGF21 目前主要活跃在脂肪细胞和胰细胞 。  20,25,26,31,34 对大多数的 FGFs 来说 ,生长促进活动是最好的记录功能之一，对传统 FGFs治疗敏感的一些主要活跃

10、的细胞进行检测时，没有导致 FGF21 扩散 .20,25此外，在合作刺激实验中， FGF21 也没有因为其他的 FGF21 而组织这些扩散活动 。 20因此， FGF21 并不是有丝分裂，也不是一个典型 FGF 行为的自然生长因子拮抗剂。这一结论进一步表明最近的一份报告，它描述了包括 FGF21 在内的 FGFs的受体特异性。 22实际上， 甚至通过个别的 FGFRs,把细胞暴露在跟生理浓度无关的 FGF21（ 200 纳米，远高于已报道 EC50 (50有效浓度 )的 FGF21 的 0.5 纳米的葡萄糖摄取和 MAP 激酶检测） 和浓度大于 10 纳克 /毫升的 大剂量的肝素，来轻微的影

11、响 BaF3 细胞中的 促有丝分裂。  引人注目的是，通过与 FGF21,PPARy 激动剂，罗格列酮结合， 3T3 - L1 脂肪治疗在对葡萄糖的单独代理吸收量上有了明显增加。 31此外，在 FGFR 激活数据的基础上，罗格列酮刺激 FGF21，反过来 FGF21 诱导 PPAR 蛋白上调。虽然目前还不清楚哪些方面在影响葡萄糖的运输，这些数据显示潜在的 协同作用 在FGF21 与 PPAR 中协同作用于葡萄糖的稳态。 31  3. FGF-21 的体内药理  具有体内生物活性的 FGF21 已被应用在多种生物标志物上，这些标志物说明了 FGF21 在更广泛的涵盖

12、多种疾病模型的动物研究中产生的作用。 20,23,26,35   人 20和小鼠 FGF2123,26的强制表达导致了小鼠的基因转变。 20,24,26 FGF21转基因动物可自行生产发育，在出生时是正常的，而且跟野生型的同种生物没有本质区 别。值得注意的是，根据广泛的形态学和组织学分析，在其寿命中它们并没有出现肿瘤，癌症，或其他任何的明显异常迹象。 20,23因此，小鼠长期暴露在FGF21 不会导致癌症发生。不过，要解释 FGF21 转基因小鼠的一个特有的显性特征还是一项艰巨的任务。   根据代谢参数的变化， C57BL / 6 小鼠比人类肝脏的 FGF21 的表达要多（附70-150 毫微克 /毫升循环水平）。 20连续喂食十五周的高脂肪，高碳水化合物（ HFHC），  FGF21 抗转基因小鼠除了增加热量摄入，体重增加和脂肪堆积其他功能已经停止。同低脂肪一致， 瘦蛋白水平以及胰高血糖素明显降低。重要的使，这些影响并不只与 HFHC 的饮食相关，因为他们对老年的 FGF21 转基因小鼠在普通饮食的情况下进行了观察研究。在 9 个月的年龄，他的体重明显较小，有较低空腹血糖水平，较少的总脂肪肝以及棕色脂肪细胞，同控制的动物相比，