药学专业毕业论文外文翻译--FGF家族：生物学，病理生理学和治疗学简述

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1、PDF外文：http:/ 中文 1.8 万字  出处： Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapyJ. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 235-253.  本科毕业论文 (设计 )外文翻译  译文：  FGF 家族：生物学，病理生理学和治疗学简述   The FGF family: biology, pathophysiology and therapy  摘要： 成纤维细

2、胞生长因子家族（ FGFs）中的各个因子调控着一系列的发育过程，包括脑的发育、肢体的分化和躯干的形成。研究者已经对 FGFs 在促有丝分裂、细胞的保护和促血管生成方面的作用进行了探索。最近，学者们发现了在胆汁酸、葡萄糖和磷酸盐平衡过程中起内分泌调节作用的 FGF19 亚家族所具有的重要功能，这一发现引起了人们对该家族在药理学方面应用潜力的巨大兴趣。本综述探讨了使用重组 FGFs 和小分子成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂治疗癌症和心血管疾病 等传统的应用方法和新发现的 FGFs 在 治疗代谢综合征 及碱性磷酸酶过少症等 疾病 方面所具有的潜力 。  前言：  根据不同 的 序

3、列同源性和系统发育 的规律可将 哺乳动物 的 18 种 成纤维细胞生长因子（  FGF1 - FGF10 和 FGF16 ，  FGF23 ）分为 6 亚 家族 ： FGF1 和 FGF2；  FGF3，FGF7， FGF10， FGF22； FGF4， FGF5 和 FGF6 ； FGF8， FGF17 和 FGF18； FGF9， FGF16和 FGF20 和 FGF19， FGF21 和 FGF231。部分已 编号 的“ FGFs”并 未 被 分配到 任意 亚家族中，其中包括 成纤维细胞生长因子同源 因子 （ 以往被 称为 FGF11 FGF14）。这些因子

4、具有和 FGF 家族 很高的 序列 同 源 性 ，但没有激活成纤维细胞生长因子受体（ FGFRs） 的能力 ，因此 不被规类为 成纤维细胞生长因子 家族中的成员 2（纤维细胞生长因子同源 因子的详细介绍请参见 方框 1）； FGF15 是小鼠体内的人类 FGF19 的同源蛋白（即人类 FGF19小鼠 FGF15）。 FGFs 被公认为一种旁泌因子，在胚胎发育过程种的组织和器官形成中起重要作用： 前 5 各亚家族的 FGF 生长因子 属于这一类 。与此相对的 ，最近 人们证明了 FGF19， FGF21 和 FGF23 亚 家族起 内分泌 激素的 功能 ，如对 胆汁酸，胆固醇， 葡萄 糖，维生素

5、 D 和磷酸盐 内稳调节器的作用，这种作 用的发生主要 依赖 于靶向组织中 klotho 蛋白质的 存在。  与成纤维细胞生长因子信号异常相关的人类疾病早有报道。发挥异常调控作用 的成纤维细胞生长因子信号能促进病理条件的形成，其作用机制是通过使其配体突变，增加或减少其本身的作用，例如： FGF23 在常染色体显性遗传低磷性 佝偻病 中功能增加， FGF10 在 LADD 综合症中功能降低， FGF3 在耳聋患者中功能降低，而 FGF8在卡尔曼综合症患者中功能降低。使用外源的 FGFs、抗体或小分子进行治疗是比较新的治疗手段，许多其它的方法也日渐被使用。重组 FGF7 已在治疗化疗引起

6、的口腔 粘膜炎时使用。未来，期望在肾脏病治疗，调节葡萄糖和磷酸盐平衡，干细胞研究，组织修复和生物工程研究，及促进血管生成中能应用 FGFs。继续努力了解成纤维细胞生长因子及其受体在结构生物学中的相互作用将在发现新的治疗方法中起到重要的推动作用。  在这篇文章中，我们简要回顾一下目前成纤维细胞生长因子受体的信号方面的知识，然后集中从生物学，病理学的角度和最新药理应用发展的角度对每个配体的应用进行阐述。    FGF-FGFR 信号系统 : FGFs： 所有的 FGFs，除了 FGF1、 FGF2 亚家族和 FGF9 、 FGF16、 FGF20 亚家族外，均有信号肽

7、。 FGF9、 FGF16、 FGF20 亚家族 仍通过传统的内质网 -高尔基体分泌途径分泌 到细胞外 ，而 FGF1 和 FGF2 亚家族则不依赖这种分泌方式 。 FGFs 有 一段 同源性 较高 的 中央 核心 区域，约 120-130 氨基酸， 包括 12 个反 向 平行  折叠 （   1 - 12 ）（图 1A ） ，序列 两 端为 不同氨基酸和羧基末端 。 一般来说， FGFs 的 N -和 C -末端尾巴 的 主要序列变异 决定了 不同生物学配体（图 1b ） 。 成纤维细胞生长因子核心内的 硫酸肝素葡聚糖 （  HSGAG ）结合位点（ HBS）

8、是由核心区的 1 - 2折叠及 部分 10 和 12 折叠 组成的。 对于 旁 分泌的 FGFs， HBS 的 氨基酸 形成了连Bax1：成纤维细胞同源因子   尽管成纤维细胞同源因子（ FHFs）与成纤维细胞生长因子具有高度串联性及结构同源性并与肝素具高亲和性，它不能激活成纤维细胞生长因子受体（ FGFRs）。成纤维细胞同源因子的主要结构与成纤维细胞生长因子相似：他们显示相同的 -三叶草核心以支持 12 条反向平行的 链。然而，在 FHFs 中几个关键的受体结合残基是有 分歧 的 或 堵塞的。 对于 FHFs 是唯一的 Val157，通过去除与 FGFR 的 D2 D3 连接体（

9、D2 D3 连接体由 FGFs 里的 天冬酰胺酸， 苏氨酸或天门冬氨酸 组成 ）的结合，从而降低与 FGFRs 受体的结合。此外， 通过 FHF 的羧基 末端 包裹剩余 的配体 的 方式 相互作用， 阻止许多 FGFR结合残基 相互作用 。由于 FHFs 无法结合 FGFRs，是否把 FHFs 归为 FGF 家族应重新给予考虑。主要的 FHFs 靶点是细胞内的电压门控钠通道。老鼠模型中 FHF 突变引发一系列神经系统异常，而人体内 FHF 突变则与小脑异常有关。因此， FHFs 对于相关研究人员而言 是一个 令人 感兴趣 的研究领域 。   续的 正电性 表面 区域 。 相对的 ，

10、FGF19、 FGF21 和 FGF23 亚 家族 的 HBS 包含 由 1 - 2 折叠 和 10 - 12 区域形成的 隆起，使 HSGAG 和  FGFs 核心骨干的 亲和力降低 ，并导致 这个亚家族的独特的 内分泌 特点 。   FGFRs： FGF 配体通过 结合和激活酪氨酸激酶受体家族 发挥作用，这一过程需要HSGAG 的参与。 FGFR 家族有四种 受体基因（ FGFR1 - FGFR4）编码 受体 ，所编码受体 由 三个 免疫球蛋白 样区 域（ D1、 D2 和 D3 区 ） 、 单通过 （ single-pass） 跨膜区和细胞内的 酪氨酸激酶域 构成 。

11、 FGFRs 存在一段富含酸性氨基酸和丝氨酸的序列，位于 D1 区和 D2 区之间，成为酸盒（ acid box） 。 FGFRs 细胞外功能区 的 D2 区和 D3区是 FGF 的结合区域， 而 D1 区 和酸 盒可以发挥自动抑制 FGF 和 FGFR 结合的作用 （图2A）。 通过 外显子跳跃删除 FGFR1、  FGFR3 中 的 D1 域和 （ 或 ） 酸 盒，使 FGFR 形成不同的异构体 。 在 FGFR1 3 的 D3 区后半部分的 选择性剪接产 生 b 型 （ FGFR1b  3b）和 c 型 （ FGFR1c  3c） 异构体 , 这些异构体具有

12、特殊的 FGF 结合性质，主要存在于上皮细胞和 间充质细 胞。上皮细胞和 间充质细 胞含有不用的 FGFR 异构体。 每 种FGF 都要 结合上皮或 间充质 细胞的 FGFRs ， 而 FGF1 比较特殊，可同时作用两种剪切异构体 。  HSGAGs 和受体配体二聚体结合后，激活 FGFR 的胞内酪氨酸激酶区域，通过转磷酸作用激活酪氨酸环路，环路的磷酸化在酪氨酸 C 末端磷酸化后形成，然后激酶插入到近膜区。 主要的 FGFR 胞内作用底物是磷脂酶 C（ PLA） FRS1 和 FRS2（ FGFR作用底 物 2）。 FGFR 的 C 末端的固有酪氨酸（在 FGFR1 中，该酪氨酸为

13、Y766）磷酸化，产生一个 PLC 的 SH2 区结合位点，这一过程需要 PLC 的磷酸化和激活。相对的， FRS2 由 FGFR 的近膜区组成。 FRS2 的磷酸化是 MAPK 通路（ Rasmitogen-activated protein kinase）和 phosphoinositide 3-kinase Akt 通路激活必需的。 FGFs 也可通过 FGF-FGFR 复合物激活的胞吞作用在细胞核和细胞液中，作为内源性配体发挥作用。  FGF-FGFR特异性： FGF-FGFR结合的特殊性在于其受到 18种 FGFs和 7种主要 FGFRs（ FGFR1b、 FGFR1c、

14、FGFR2b、 FGFR2c,、 FGFR3b、  FGFR3c 和 FGFR4）基本序列的差异性的影响， FGFs、 FGFRs和 HSGAGS三者的复合物的空间关系只是短暂存在。 FGFRs的剪切异构体具有组织特异性： FGFRb异构体在上皮组织中表达， FGFRc异构体在间充质细胞组织中表达。 FGF即可在上皮组织中表达也可在间充质细胞组织中表达，通常选择与之相反的组织的受体作用。一般来说，上皮组织中表达的 FGFs会激活间充质细胞中的 FGFR，反之亦然。 FGF1比较特殊，与同一种 FGFR的 b、 c异构体都可结合。 FGFs过量表达会引起结合特性的异常，从而产生生理学病症，如在癌症中 FGFs过量表达。 FGF1、 FGF2、 FGF8和 FGF10及其同家族 FGFRs的研究发现了 FGF的 N末端和 1折叠长度的差异（ FIG.1b）， FGFR的 D3区有两种异构体形式，会影响其结合能