药学专业毕业论文外文翻译--实验性肾衰竭对头孢噻利诱导大鼠癫痫发作的药效学影响

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1、PDF外文：http:/ 中文 3800 字  译文：  实验性肾衰竭对头孢噻利诱导大鼠癫痫发作的药效学影响  Effect of Experimental Renal Failure on the Pharmacodynamics of Cefoselis-Induced Seizures in Rats    Masashi NAGATA and Masato YASUHARA  我们调查了输液速度和实验性肾衰竭对头孢噻利（ CFSL）诱导大鼠癫痫发作的药效学影响，作为 CFSL 诱导癫痫发作的动物模型，给雄性 Wistar 大鼠

2、静脉注射了来自三个 不同 国家之一的 CFSL（ 1.4-5.8 g/h/rat），直到最大癫痫发作（其发生在输液后的 8.0 到 36.0 分钟）。当停止滴入 CSFL 后，脑脊液（ CSF），血液（血清）以及脑中均可检测出其成分。 CSFL 诱导癫痫发作的血药浓度随着输液速度的增加而增加，但是脑组织液以及脑脊液中癫痫发作的血药浓度将不受输液速度的影响。给输尿管结扎（ UL）以及对照组大鼠以 1.4 g/h/rat 的速度静脉注射CFSL 直到癫痫发作，然后以相同的步骤来确定输液速度对 CFSL 的血药浓度的影响。肾衰竭对 CFSL 诱导癫痫发作的要求在 伴随着一个 在规定的数额显著下降。

3、输尿管结扎的大鼠的血清，脑液以及 CSF 中的血药浓度明显比对照组大鼠的低。结果表明，实验策略和动物模型在这个调查中用来评估疾病的影响还有CFSL 诱导大鼠癫痫发作的其他各种药效学影响是有用的，而肾功能衰竭是影响CFSL 神经毒性最危险的因素之一。  关键词： 头孢噻利；肾功能衰竭；癫痫；药效学   头孢噻利（ CSFL），第四代头孢菌素抗生素，已经于 1998 年 9 月引入日本市场在同年 12 月，因中枢神经系统 (CNS)产生的副作用如癫痫发作和恍惚状态被警告列入 CSFL 的标签。在很多情况下，这些不良反应已经 在老年人和 /或者肾功能衰竭患者中被观察出来。因此，肾

4、功能衰竭被认为是影响 CFSL 神经毒性最危险的因素之一。 CFSL 主要经肾脏排泄，肾功能衰竭患者可增加 CFSL 的血药浓度。另外，关于肾衰竭能否改变 CFSL 诱导大鼠癫痫发作的药效学还是未知数。        将药物管理分成两个阶段：药代动力学阶段，剂量，剂型，给药间隔和给药途径与药物浓度时间在体内的关系；药效学阶段，药物浓度与在作用部位产生影响的大小有关。病人的病理生理状态可以影响药物的药代动力学和药效学，在没有从病人获得有关疾病对药代动力学的影响时，我们的知识还 不 能用于优化药物剂型。因此，区分疾病对药代动力学和药效学的影响是重要的， Da

5、nhof and Levy 报导了一个 中枢神经系统（ CNS）活动的 实验性因素，评估其病症和其他药效学变量的影响。先前已调查了实验性肾衰竭对 CNS 刺激性药物的药效学影响，如茶碱，戊四唑和西咪替丁。      已经有由各种 -内酰胺类抗生素引起癫痫的相关临床病例，如青霉素，头孢唑林，氨苄西林，亚胺培南。然而，根据我们的知识，还没有关于肾衰竭对 -内酰胺类抗生素诱导癫痫发作的药效学影响的准确报导。为了确保使用抗生素药物治疗的安全与有效，必须测 定肾衰竭能否改变药物药理活性中浓度和强度的关系。  用现有的知识来测定大鼠动物模型对 CFSL诱导癫痫发作的

6、适应性，在神经毒性的作用部位采样 CFSL的浓度，反应出实验性肾衰竭对 CFSL诱导癫痫发作的药效学影响 。  材料和方法  动物：雄性 Wistar体重 240-300克，在大鼠左侧颈静脉直入导管，为了使 CFSL尽快开始输液，需在实验的前一天用乙醚麻醉。   化学制品：硫酸头孢噻利（ Wincef注射液）用于动物实验，从藤泽制药有限公司获得；硫酸头孢噻利（ Broact注射液）作为内标物，从盐野义有限公司获得。其他化学 制品购于商店，来源和使用均没有进一步净化。  输液速度对血液、脑以及 CSF 中致最大癫痫发作的药物浓度的影响  通过导管

7、向大鼠注入 来自三个不同的国家之一的 CFSL（ 1.4， 2.9，或5.8g/h/rat），当大鼠最大癫痫发作时即可停止输液。大鼠用乙醚轻微麻醉后，分别从脑脊液（ CSF），血液以及脑中抽取血样。他们的获得途径为： CSF， 小脑延髓池 穿刺抽取；血液，从腹主动脉中抽取然后离心获得血清；摘除整个大脑，其右半部分用来药物分析。  肾衰竭对在血液、脑以及 CSF 中致最大癫痫发作 CFSL 药物浓度的影响      在实验前 约 24 小时 对输尿管的双边结扎使肾功能衰竭（两边紧密连接 输尿管和输尿管切口）。设动物假手术对照组，在 CFSL 注射前，采样测

8、定来自尾静脉血清中尿素氮的浓度。在输尿管结扎（ UL）处，对照组大鼠 CFSL 的从导管的注入速度为 1.4g/h。然后，进行相同的操作步骤以测定输液速度对 CFSL 血药浓度的影响。用尿素氮 B-Test Wako 试验（ Wako, Japan）衡量 血清中尿素氮的浓 度，用 Bio-Rad 蛋白分析法 (Nippon Bio-Rad Laboratories,Japan)测定 CSF 中的蛋白浓度，使用牛血清白蛋白 作为参照物。  CFSL 血药浓度的分析         用 HPLC 测定 CFSL 的血药浓度。测定条件， 100 l（

9、 0.1 M）的 血清以及 钠和 10 l 钾磷酸盐缓冲液 (pH 7.0) ， 100 mg/ml 的 硫酸头孢匹罗和 100 l 乙腈混合 ， 涡旋 10 s，离心（ 13000 转 /min） 2min 后 作为内标物 .取上清液 100 l（ 0.02 M）钠和钾磷酸盐缓冲液 （ pH 2.5） 400 l，混合，涡旋 10 s，取 5 l 注入 HPLC色谱柱。  分析 30 l CSF，内标物的浓度减少到 1 mg/ml，以及注射量为 50 L。      测定脑内的 CFSL 浓度，准确称量右半球，用生理盐水匀浆（量为右半球重量的 5 倍）

10、，取匀浆 200 l（ 0.1 M）， 钠和钾磷酸盐缓冲液 (pH 7.0) 20 l， 1 mg/ml硫酸头孢匹罗和 200 l 乙腈混合 ， 涡旋 10 s， 作为内标物，最终混合成 50 l 注入 HPLC 色谱柱。      HPLC色谱仪器为 LC-9A（ Shimadzu, Japan）， 254nm的 SPD-6A分光光度计，色谱柱 TSKgel ODS-80TM (5m m,4.6 mm I.D.315 cm, TOSOH, Japan).流动相为0.065% v/v的乙腈溶液，  0.02 M的 钠和钾磷酸盐缓冲液 (pH 2.5)，流

11、速为 1.0 ml/min. 数据分析   所有结果表示平均 S.D.评价不同的样品组分意味着在 UL和对照组大鼠中使用 F试验判断平等差异，其次是学生 t试验或者 Welch的 t试验。 TukeyKramer 试验用来分析其他实验结果。  结果  输液速度对血液、脑以及 CSF 中致最大癫痫发作的药物浓度的影响      从表 1 中可看出， 根据不同的药物输注速率 1.4-5.8 g/h/rat 静脉注射 CFSL 产生的使大鼠最大癫痫发作的时间在 8.060.7 and 36.065.1 min。全部动物的给药剂量在 2.960.3 to 3.460.5 g/kg，并随着输液速度的增加而减少。在血清中到达最大癫痫发作的 CFSL 药物浓度明显受到药物输液速度的影响，药物浓度随着输液速度的增加而增加；在脑和 CSF 中到达最大癫痫发作的 CFSL 药物浓度不受药物输液速度的影响。