1、1 中文 8200字 本文出自： Robbiani D F, Stephanie D, Niklas F, et al. Plasmodium Infection Promotes Genomic Instability and AID-Dependent B Cell Lymphoma.J. Cell, 2015, 162(4):727-737. Plasmodium Infection Promotes Genomic Instability and AID-Dependent B Cell Lymphoma 恶性疟原虫 感染易致染色体组 不稳定 和 活化诱导胞苷脱氨酶依赖的 B细胞淋巴瘤
2、 【说明：由于本文图表中的内容对理解整个实验有重要作用，因此将图表 的内容 一同翻译】 简图 摘要 简介 恶性疟原虫 所致慢性感染引起分布普遍 的染色体组不稳定性， 并 使 活化诱导胞苷脱氨酶 在 GC(Germinal centers， 生发中心 )B细胞中的 持续 表达 从而 促成 成熟 B细胞瘤 ， 这可能解释了 疟疾和 Burkitt淋巴 瘤 病发之间的联系。 重点 对 体内生发中心的 B细胞染色体易位的捕捉 活化诱导胞苷脱氨酶 促进了 恶性 疟原虫相关的 B细胞淋巴瘤 慢性感染导致了向成熟淋巴瘤 表型的偏移 恶性 疟原虫引发的淋巴瘤 存在染色体易位现象其中包括 c-MYC/IGH融合
3、基因 摘要 50 多年前，在流行病学上恶性疟原虫所致慢性感染曾与地方性 Burkitt 淋巴 瘤 相关联，后者是一种成熟的 B 细胞 瘤 ，以 c-myc 致癌基因和 lgh 基因之间的易位为特点。 感染是否促进了 B 细胞 瘤 、如果如此它2 的机制一直都不得而知。为了研究寄生虫病与淋巴瘤生成之间的关系，我们使用了 夏氏鼠疟原虫 (Pc)在鼠体内产生慢性疟感染。 夏氏鼠疟原虫 延缓了 鼠 生发中心的 扩增 ， B 细胞在 独有的发育区 内经历了迅速的克隆 增殖 并表达了 活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶 (AID)， 形成了一个 DNA增变细胞群。 GC B细胞在 Pc感染的过程中发生了 普遍 的
4、DNA破坏，从而导致了染色体的易位。即使感染没有改变总体突变率，但是它修饰了淋巴瘤的生成从而 促成了 AID 依赖的 成熟 B细胞淋巴瘤的发生并且显示了染色体的易位。因此， 疟疾感染通过诱导 AID在 GCB细胞中 的 持续 表达促成了成熟 B细胞 瘤 的发生。 介绍 许多病原体 和人类肿瘤的发病都有病因上的牵连， 例如 ，感染 EB 病毒 (又称人类疱疹病毒 4型 )、丙肝病毒、 HIV、 幽门螺杆菌 或者恶性疟原虫 的个体 罹患 B 细胞淋巴瘤 的风险 都比平均水平 要高。 虽然病毒对瘤形成有着直接的促进作用，这一作用是通过向靶细胞传递病毒编码的癌基因来实现的，但是大多数的病原体和肿瘤发生
5、之间的关联依旧模糊不清。 比如 ， 地方性的 Burkitt淋巴瘤 是一种 与生发中心相关的淋巴瘤，在非洲是最常见的儿童恶性肿瘤，而且该病在恶性疟原虫感染地区的发病率更高。这种流行病学的关联在很 大程度上没有被重视，因为地方性 Burkitt 淋巴瘤细胞感染的是能使 B 细胞肿瘤病变的 EB 病毒，而人们很少去重视疟疾在其中的附加作用。 基于组织学、分子学和基因表达分析的方法，人们提出 B细胞淋巴瘤 细胞就是携带有 t(8;14)易位染色体的 永生化 的 GC B细胞。这种易位将 c-myc基因 整合到了免疫球蛋白的基因座上从而使 c-myc基因的表达不受控制。 不过不受控制的 c-myc基因
6、不能单独导致淋巴瘤，它需要 编码蛋白质的基因同时受到损伤，这类基因比如调节细胞周期检查点和控制细胞凋亡的 p53基因。不论是 p53基因突变还是 EBV感染都是 eBL的特征，它们广泛的出现在淋巴的恶性病变当中。 而疟疾与 eBL的联系异常紧密。 GC B 细胞是分裂旺盛的细胞，它们能独特 的表达高水平的 AID， AID 是一种能够诱导 DNA 突变的 酶，它 能使胞嘧啶脱去氨基同时在 lg基因座上产生错配的 U:G碱基对从而引发 体细胞超 突变和抗体的 类别转换重组 。 即使 AID 对 lg 基因座有优先的结合作用，但是并不是完全的 lg 特异性，它能够导致脱靶突变和致癌基因 DNA分子的断裂，这其中也包括 c-myc 基因 。AID这种非特异性质能导致体外 活化的 B细胞的染色体易位，在 IL-6(interleukin- 6，白介素 -6)转基因 的小鼠体内 导致 多克隆的浆细胞增多症。 我们将展示在没有 p53 基因的情况下， Pc 感染在成熟 B 细胞淋巴瘤中的作用效果。疟疾能改变淋巴瘤的生成从而促成成熟 G
