1、 中文 1万字 出处： Meda F, Folci M, Baccarelli A, et al. The epigenetics of autoimmunityJ. Cellular & molecular immunology, 2011, 8(3): 226-236. 自身免疫表观遗传学 摘要 自身免疫性疾病的病因始终不为人们所知。同卵双生子的疾病共显率低于 50 %，然而全基因组关联研究只在一小部分病人发现了显著关联性。这个证据强烈支持了还有其他的补充机制涉及到了基因表达的调节过程最终导致了显著的自身免 疫病。组蛋白翻译后修饰以及DNA 甲基化是两个主要的表观遗传学机制可能导致免疫耐受
2、的下降以及自身免疫疾病的持续。在最近几年对临床以及实验的研究中提出了表观遗传学可能使我们更容易理解自身免疫病的起病和疾病的持续。更特殊的是，数据显示表观遗传学的改变在系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，多发性硬化以及其他自身免疫病的影响，在某些病例是基于机械的观察。在这篇文章，我们讨论一下目前所知道的以及我们对未来的展望。最后，表观遗传学的治疗已经被用于肿瘤学，也可能在自身免疫病的治疗中有良好的作用。 为何研究表观遗传学 自身免疫病 通常被认为是一种复杂的疾病。遗传背景使得人们对疾病有一定的易感性或抵抗性，但是它并不能成为疾病发展的使动原因。许多发病时环境的相似性已经证实了，但是自身免疫性疾病的病因
3、还不为人们所知。全基因组关联研究已经证实了强烈的遗传背景的存在，但是这个研究并没有证实免疫耐受下降的单基因机制，并且强烈的基因关联性也只在一小部分人中被证实。 在同卵双生子自身免疫性疾病的不完全共显率强烈的支持其他补充机制可能涉及到基因表达的调节，最终导致自身免疫疾病。基于这些观察，用一些新的方法来分析组蛋白修饰和 DNA甲基化支持了表 观遗传学可能在引起自身免疫性疾病中起了重要的作用这一概念。表观遗传学研究的机制即决定和维持基因组的功能，不伴有 DNA序列的改变。表观遗传基因组和表观遗传基因型被认为是细胞通过表观遗传学机制诱导基因表大的特异的和稳定的模式。在功能上，表观遗传学机制，确实在细胞
4、分化过程中占重要的角色，它能够诱导基因稳定的表达和抑制。表观遗传学也能够干预细胞的代谢，以此使细胞适应周围环境的改变。 表观遗传学对环境和基因相互作用中扮演的角色，已经在一些有趣的实验中证实，当环境改变，会对基因表达产生修饰。 首先，一项 生殖的研究调查食物成分的改变对其影响，食物中富含甲基供体，为了改变怀孕刺鼠到的毛色，与喂养普通食物组对比，这些特殊食物所谓养出来的刺鼠后代毛色有特殊的改变。这个现象被证实有很明显的 DNA甲基化的改变，这就是非常彻底的表观遗传学的研究机制。这个过程是 IAP 逆转录病毒插入元件静息，最终限制了刺鼠等位基因的表现。另一个典型的例子就是荷兰人在二战期间在子宫内和
5、儿童时期挨饿，对于胰岛素样生长因子表达调节区 DNA甲基化分析，证明暴露组与非暴露组相比存在一个高度保守的低甲基化状态。 最近的观察研究已经证实， DNA 甲基化与一些遗传因素有关，包括怀孕前吸烟，酒精摄入，环境污染物。基于这些观察，表观遗传学机制应该被视为是环境和基因组作用的先驱。这样就结合了那句老话“坏基因，坏运气”。这个被实验证据所支持， Dr.FRaga 和其同事证明了表观遗传学也许能够解释同卵双生子自生免疫疾病非共显率的问题。随着年龄的增长，表型的异常显著的增加，被称为“表观遗传学流”，它是基于不同环境暴露所产生的。 这篇文章首先说明了表观遗传学机制是通过研究，并且将讨论在自身免疫疾
6、病领域获得的数据。 表观遗传机制 所有的表观遗传学机制有共同的 特征，不改变 DNA序列，但是有可能基因序列在特定的 条件下转录，对比真核和原核生物也许能够帮助我们了解表观遗传学是如何帮助调节基因表达的。原核生物没有细胞核，只有有限数量的基因，他的表达是通过因子直接结合到DNA启动元件上的。 相反，真核生物有一个数量庞大的基因，在核内需要被压缩。为了做到这个，基因通过特殊的蛋白包装在一起，如组蛋白，最终形成的结构叫染色质。这个 DNA功能性包装系统有调节功能，如染色质能够经过位置的改变，以此能够干预基因表达为打败的过程。与此相似，细胞因子的 DNA甲基化调节转录过程， 它能够抑制 DNA序列的表达。 DNA甲基化和组蛋白修饰组成了目前所指的表观遗传学，他们的基本步奏将会在下边进行讲解。更多的是，关于 Micro RNA将会作为基因调节的过程，也将要予以说明。 组蛋白修饰 正如之前所提到的，组蛋白是高度保守的蛋白，在真核细胞的细胞里。他们可以被分成两类： 1）核心组蛋白 (H2A、 H2B， H3， H4)是核小体的核心部分，真核生物 DN
