1、中文 9169 字 出处： Zwirner N, Fuertes M, Girart M, et al. Cytokine-driven regulation of NK cell functions in tumor immunity: role of the MICA-NKG2D system.J. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2007, 18(1-2):159-70. 肿瘤免疫中 NK 细胞功能的细胞因子驱使调节： MICA-NKG2D 系统的作用 N Zwirner， M Fuertes， M Girart， C Domaica， L Rossi
2、 摘要 NK细胞 在免疫活性宿主的肿瘤生长调控中起着关键作用。 NK细胞还和树突细胞 相互 ，并且促进了 Th1介导的免疫活动。 NKG2D是指导 NK细胞杀灭肿瘤作用的枢纽受体， 它通过识别如 MICA这样的广泛表达于不同肿瘤内的一组配体发挥作用。 这里我们将论述最重要的肿瘤免疫逃逸机制，即 NKG2D的功能和它的相关配体，包括 TGF-b分泌物 ， 肿瘤的可溶性 MICA脱落物，及其他机制即 NKG2D表达细胞的杀灭肿瘤作用 。这些机制可能 缓解了 NK细胞和树突细胞在抗肿 瘤免疫反应中的 相互 作用。最近的研究可能产生一种新的方法来促进有效的 NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。 关键词： M
3、HC； NKG2D； NK细胞； MICA；肿瘤 1.序论 肿瘤转化和生长是一个多步骤过程，包括突变的积累和导致遗传不稳定性 ，细胞周期调控的丧失，抗凋亡，无限自我增殖能力和具有入侵局部和远处组织 能力的肿瘤突变体的选择。尽管如此，在免疫活性宿主 中，肿瘤一直在一个免疫系统给予的免疫压力下生长。这种观点已经引出免疫监视假说。如今，我们知道有许多免疫介导的细胞破坏机制被激活来消灭肿瘤细胞。 在过去二十年中，细胞和分子 免疫学及肿瘤学领域中的进展已经很大程度地促进了肿瘤和宿主之间联系的深入研究。已经有新的观点被提出来解释 免疫系统对肿瘤细胞的作用的复杂本质以及肿瘤逃避不同免疫效应机制的机理。尽管不
4、是互相排斥，这种观点的两条主要思路依然是假说。 第一种思路提出肿瘤生长是免疫系统对肿瘤细胞的一个免疫编辑过程的结果。而且，肿瘤在免疫活性宿主的生长和转移是三个步骤的结果。第一步，免疫系统实现对敏感肿瘤细胞的消除（免疫监视）。第二步，免疫系统和存活肿瘤细胞之间达到平衡 ，从而肿瘤表型出现。最后，存活肿瘤细胞进入肿瘤逃逸阶段，该阶段经常伴随 有肿瘤转移。其他专家也有提出肿瘤在活性免疫系统不断给予的固定选择压力下生长。这种观点认为，只有那些对免疫系统的免疫 破坏和攻击耐受 的肿瘤细胞 才会成为过度生长的肿瘤细胞。这些特性共同赋予肿瘤不受控制生长和转移的潜力。尽管如此，肿瘤生长 其实是一个更为复杂的过
5、程，因为在肿瘤生长中，一系列血管生成和抗血管生成因子也参与形成肿瘤表型。；另外，细胞外基质在肿瘤生长中的重要作用最近也已经被认识到。 不管有多少作用因素，无可争议的是，免疫系统对肿瘤生长的调控很关键。细胞毒性细胞，特别是 NK 细胞及致炎细胞因子促进了免疫抗肿瘤作 用。在这篇综述中，我们将集中于肿瘤免疫中 NK 细胞功能的细胞因子驱使调节 研究 的新 方面， 特别是 MICA-NKG2D 系统在肿瘤逃逸中的作用。关于 T 淋巴细胞在肿瘤免疫中的作用以及细胞因子如何参与形成这些机制，将在另一篇优秀的综述中论述。 2.NK 细胞，受体和配体 在过去几十年的研究中已经明确 NK细胞呈现细胞毒性，分泌
6、致炎细胞因子 如 IFN-g, TNF-a, TNF-b, IL-13, IL-10 and GM-CSF与敏感肿瘤靶细胞接触。例如，活体内 NK细胞缺失 会导致肿瘤生长的不受控制。而且，化学方法诱发的肿 瘤在 NK细胞缺陷的小鼠体内被迅速排斥，而移植 入 NK细胞充分的小鼠 体内则肿瘤发展平衡。最近， NK细胞还被证明参与形成小鼠和人类的适应性免疫反应。 NK细胞对靶细胞的识别是通过种系密码，细胞表面抑制和活化受体实现 的。 我们知道，每个 NK细胞都表达一些抑制和活化受体，这些受体连接触发的信号之间的平衡决定了他们的生物反应。 在正常条件下抑制性受体和他们相关配体的配对保持了 NK细胞的抑制性。在这个过程中最具特征的受体是人类的 KIRs受体和小鼠的 Ly49受体。抑制性受体的普遍性特征是在他们的胞质尾区至少有一个 ITIM序列的 存在， 这个序列发生磷酸化，导致 SHP-1和 SHP-2磷酸酯酶的补充和活化，以防止 NK细胞活化。在病理情况下，比如癌症，这些配体的正常表达可能被下调，或者当活化受体的配体被上调，活化受体 依次被激活，其 配对 连接
