1、中文 5030 字 出处： Beatriz B, Irene H, Lee M C S, et al. A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis.J. Nature, 2015, 522(7556). 一种能抑制蛋白合成的 新型 多级抗疟剂 摘要： 目前 世界上 迫切的需要一种具有广泛的治疗潜力和新型的作用模式的治疗疟疾的药物，以扩大治疗范围，克服新兴的耐药性。我们在这篇文章里描述了 DDD107498 的发现，一种对疟原虫多个生命周期阶段具有有效的抗疟活性，并且有良好的药代动力学特性和可
2、接受的安全性的药物。 DDD107498 潜在的解决了多种临床需求，包括单剂量治疗、阻断传播和化学保护的作用。 DDD107498 是从对血液阶段的疟原虫的荧幕筛选而来，其分子的作用对象已经确定为疟原虫的翻译延伸因子 2（ eEF2），这是负责使信使 RNA 的核糖体上有 GTP 依赖的点位的基因，是蛋白质合成的关键。这一对于 eEF2 作为药物作用对象的发现为新型抗疟药物的开发开辟了新的可能性。 据世界卫生组织估计，在 2013 年有将近 2 亿 疟疾 临床病例与 584000 人死于疟疾，这其中主要是撒哈拉沙漠以南的非洲儿童与孕妇。 疟原虫已经进化出了对许多药品的抗药性，包括对于目前最主要
3、的联合疗法的核心 青蒿素的抗药性。 为了支持目前的治疗手段与根除疟疾的议程， 现在 对于新型抗疟剂有以下要求：新型抗疟剂对于目前使用的药物没有交叉抗药性；单剂量治疗；药物活性既针对无性血液传播导致的疟疾，也针对配子体传播导致的疟疾； 药物含有预防疟疾的化合物（化学保护剂）； 药物含有能把间日疟原虫从肝脏中清除的化合物（抗复发药物）。 新型抗疟药的发现 一个邓迪蛋白激酶 分子 库（包括 4731 种化合物）中的表型 蛋白可用来对抗 3D7 品种的一种多药物敏感的疟原虫。从这个分子库中取到的一种分子式为 2,6-代喹啉 -4-甲酰胺的化合物可以抵抗这种疟原虫，但是该分子的理化性质却很差。 我们通过
4、化学优化，使 DDD107498改进了理化性质并且药效提高了 100 倍。 该化学优化涉及的关键步骤是用氟原子取代溴来减少分子质量和亲油性， 用乙基 -吡咯烷基取代 3-吡啶基 ，和在亚甲基间隔中加入吗啉基。 初步估计该药物的价格与病人的使用剂量，结果表明该药物价格低廉（每次使用约 1 美元）。这一点非常重要，因为多数患疟疾的病人都非 常贫困。 血液 期 活性和显影性 DDD107498表现出对 3D7疟原虫 优异的活性： 50%有效抑制浓度（ (EC50） =1.0 nM (95% 置信区间 (CI) 0.8 1.2 nM)； EC90 = 2.4 nM (95% CI 2.0 2.9 nM
5、)； EC99 = 5.9 nM (95% CI 4.5 7.6 nM)， (n=39)。它同时也对几种耐药菌株 表现出同样活跃的抑制。 此外， DDD107498比青蒿琥酯 在针对从巴布亚南部、印度尼西亚等高耐药性疟疾流行地区收集的恶性疟原虫和间日疟原虫临床病例的体外测定是更为有效的。与此相反的是，该化合物在高浓度时对人类细胞（ MRC5和 Hep-G2 细胞）是无毒性的。 DDD107498表现出良好的类药性质：可以从几种生物体的肝细胞或肝微粒中稳定的代谢出来；在不同介质的一定范围内的良好的溶解性；极低的蛋白结合性。 DDD107498在临床前的生物实验中表现出了优秀的 药代动力学特性，包
6、括良好的口服生物利用度（在经济贫困的环境中使用的重要前提）和长血浆半衰期（重要的单剂量治疗因素和药 品的化学保护）。 DDD107498在几个疟疾小鼠模型中表现活跃，比目前的抗疟药有更大的药效。 DDD107498在对伯 氏 疟原虫感染小鼠的单剂量口服的实验后的 疟原虫 血症中有 90%的减少（ 0.57mg/kg（体重）。 该化合物的药效也在移植了人类 红细胞 （ NOD-scid IL-2R_null）并且感染了恶性疟原虫的小鼠身上得到了测试。当口服给药四 天后， ED90在感染后的第 7天为 0.95mg/kg。从感染 SCID（重症联合免疫缺陷）的小鼠的血液采样中表明 在无性血液 期 感染疟疾时DDD107498杀死 疟原虫 的最低浓度为 10-13ng/ml。 DDD107498在循环 疟原虫 SCID 小鼠模型的效果可以在一个复制周期（ 48小时）观察，并且该药效会导致滋养体冷凝细胞质。 使用同步培养 期 特异性的研究表明 ： 24 小时内，在4nM 浓度下， DDD107498 是从 成 环 期 形成异常滋养体；从滋养体
