1、中文 6440 字 出处： Dipesh C, Walsh J J, Friedman A K, et al. Rapid regulation of depression -related behaviours by control of midbrain dopamine neurons.J. Nature, 2013, 493(7433):532-536. 控制 中脑多巴胺神经 以快速调节 与忧郁相关 的行为 （ Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neuron
2、s） doi:10.1038/nature11713 在 大脑中， 奖赏回路 的 腹侧被盖区（ VTA ），存在着 多巴胺神经元 。它 在 调节压力 、 回应 方面 扮演着重要的角色 。 对于社会压力引起的反常行为，这种多巴胺神经元参与决定其易感性与复原性 。腹侧背盖区（ VTA） 多巴胺能神经元 ， 显示两种体内模式脉冲： 低频率 高强度脉冲 ， 以及 高频率阶段性 脉冲。 众所周知，在反复的社会失败压力下， 进行奖励信号编码的神经元 的 阶段性脉冲 会向上调节。（ 所谓的社会失败压力，是一个已被 验证的忧郁小鼠模型）。 出人意料的是，这种病理生理效应 仅在 易感小鼠身上显现 ； 而在 复原
3、 性个体中 ， 脉冲率并没有任何明显的变化。 然而， 在有效时间内 ， 缺乏 有关的实验迹象来直接表明这 与多巴胺神经元阶段性脉冲（用于提高易感（易忧郁）表现型） 有关 。在这里，我们 利用光遗传学的时间精度、细胞型以及投射通路特异性的优势， 发现在 自由活动的小鼠中 , 神经元中这些增强 的阶 性脉冲 会对 社会失败压力进行敏感地调节 。我们 发现，在一只正经历着 阈下的 、 社会失败模型的小鼠 的 腹侧被盖区（ VTA） 区 ， 多巴胺神经元所激发的脉冲中 ， 阶段 的 脉冲 对 光遗传学感应 能 快速地诱发了一个易感表现 （从社会逃避的表现和减少的蔗糖 现象 角度考察） ，而高强度的脉冲
4、则不能 。 这些神经元的光遗传学阶段性刺激也在之前 那些 已经经受过反复的社会失败压力 ， 并表现出复原性的小鼠中快速地诱发 了 一个易感型。此外，我们 还在 投射通路 的特 异性中发现 了其 促进压力敏感性的差异： 投射向伏隔核（ NAC） 的腹侧被盖区（ VTA）神经元，一旦被 阶段性激活 ，便能诱发社会失败压力的易感特性； 而投射向 向内侧前额叶皮质（ mPFC） 则不能 。相反的，光遗传学抑制VTA-NAC 投影 能 诱发复原性，而抑制 VTA-内侧前额叶皮质投射 则 促进易感性。总的来说，这些研究揭示了新颖的抑郁症的脉冲图案 ， 及 特定的 神经电路机制。 为了有选择性地作用于 腹侧
5、被盖区（ VTA） 多巴胺神经元 ， 我们 向热度酪氨酸羟化酶（ TH-Cre）转基因小鼠的腹侧被盖区（ VTA） 注射了一个 表达光敏感通道（ ChR2）的、融合了加强的黄色荧光蛋白（ eYFP）的 双液氧热度依赖腺病毒群（ AAV）载 体 （ AAV-DIO-ChR2-eYFP）。我们首先验证了 在活的 TH-Cre 小鼠 VTA 多巴胺神经元中 AAV-DIO-ChR2-eYFP 表达 的特异性和效力。接着， 通过使用体内外的电生理学的记录而实现的对 VTA 多巴胺神经元的 ChR2-eYFP表达的 功能确认 则 证实光遗传学刺激 可以 实现 对这些神经元的 精确瞬时控 制 （补充图 1
6、a-c） 并且可以 用于模 仿在社会失败压力忧郁模型中产生 阶段性脉 在 活体生理病理学的上调 。 图 1：相对，而非互补地， VTA 多巴胺神经在一个阈下社会失败的光刺激下包含有一个易感表型。 a, 共焦影像显示了 来自 THCre 小鼠 的 TH-阳性多巴胺细胞中 个 AAV-DIO-ChR2 。 b, 量化实验显示 ChR2-表达的 TH-阳性细胞 占 VTA中所有 TH-阳性神经的 62+-4%。在 TH-阴性神经 (n=2-4组别来自 n=4动物 )。 c, 光刺激协议 模仿主位 (0.5赫兹 )或相位 (20赫兹 )失败显示两个刺激协定，在 10秒的时间内出现了超过 5 个阻止。 d, 最高的面板 ，实验，时间表。底部面板的细节示意图显示 ， 在 阈下 社交失败刺激中有一个激光激励。 e,来自控制、主调和 阶段的组别的 社会交互数据 (F2,3054.70, P,0.05; post hoc test, *P,0.05; n5714)。f, 在社会交互测试之后超过 12-h 测量蔗糖倾向 (F2,2255.22, P,0.05; post ho
