1、中文 8280字 出处： Stessman H A, Raphael B, Eichler E E. A genotype-first approach to defining the subtypes of a complex disease.J. Cell, 2014, 156(5):872-877. 因优先途径以确定复杂遗传疾病的亚型 HA Stessman， B Raphael， EE Eichler 前言 医学遗传学通常意味着对患者表型的详细描述及随后进行的基因分型，以期发现该表征所对应的基因或突变。在这里，我们提出，针对与孤独症等复杂疾病相关的遗传变异所进行的系统研究正不断取得进展
2、，而目前研究阶段下，使用逆向策略对多种不同基因的致病效果进行编配，以确定特定基因型是否表现为临床上可识别的特定表型，或许卓有成效。这种针对复杂疾病所进行的“基因优先”的诊断方式的实现，必须要研究人员、临床医生、患者家庭等所构成的高度集成大规模网络的发展，以及向不同患者亚群所作的改进疗法的保证。 正文 复杂疾病的遗传研究历来是困难的 ， 研究者们所遭遇的多数是有限 的成功，甚而在病人护理方面更少的治疗进展。 不像孟德尔疾病，复杂疾病被定义 为并非由单一基因突变决定表型，而是在多个独立的基因 事件 影响下，受环境因素显著 调控而产生的表型 。 复杂的遗传疾病的性质，使病人护理困难，因为对临床医生而
3、言，任何两个病人具有的 基因突变 都几乎不可能完全相同 ，因此， 他们也具有完全不同的潜在遗传病因。 经典 的方法复杂疾病 研究 方法 已经确定 了患者相似的表型，并试图 通过关联研究的方法 找出 这类相似表型所对应的 共同致病突变。虽然 在过去的 10 年中， 已经有 大量的基因位点被研究公布 ， 但 在 大多数情况下，许多复杂疾病的遗传度仍然没有得到解决（ Manolio 等人，2009）。 针对复杂的神经认知与神经行为疾病的成功案例则更为数目稀少，但为了探明遗传风险中的一小部分而所使用的全基因组关联研究（ GWAS）方法，则需要数目庞大的患者群体 （ McCarroll 和海曼， 201
4、3）。复杂的神经发育障碍，如孤独症，精神分裂症，双相性精神障碍，智力障碍（ ID）和发育延迟（ DD），需要更优秀的方法来匹配 基因型 与 表型。在这篇文章中，我们专注于自闭症谱系障碍（ ASD） 一种 高度复杂的神经发育疾病， 包含各种表型以及巨大的病人基数 并 提出一种 以 基因为中心的方法 ，从基因型入手，针对 子类型自闭症 简历一个精简的研究模型 （舒尔茨和麦克马洪， 2004 年）。 最近的外显子 研究中 产生 的 数据 爆炸（ Iossifov 等人， 2012 年，尼尔等人，2012 年， ORoak 等， 2012b 和桑德斯等人， 2012） 以及 先前 对大型拷贝数变异所进
5、行的研究 （ CNVs）（德 Vries 等人， 2005， Sebat 等人， 2007 和 Sharp 等，2006） ，都 强调了零星截断突变 对 ASD 的重要性，揭示 了患者中的 遗传异质性达到 一个令人惊讶的水平。 据 这 些数据估计， 大于 500 个独立 的 基因 位点 都 可能与在 ASD 病因 相关 ， 从而推测出一个 零星 的编码蛋白质基因 突变的模型。 而有趣的是，二十多年以前， Percy 声称 ， 根据他的观察，相当一部分患有脆性 X综合征、 Rett 综合征以及结节性硬化综合征的个体都具有自闭症特征（珀西等，1990），因此他推测一种 “ 依赖于潜在 病因 的多类
6、型自闭 综合征”可能存在。而在检测由共同突变基因控制的自闭症小亚群方面， 传统的遗传学方法 则 完全是动力不足，新一代测序技术的出现，使人们有可能开始 对 ASD 的基因亚型进行系统分类，并进一步研究这些基因 亚型 是否决定了 ASD 的不同临床表型。 这篇文章的目的 在于 ，我们将定义一个“基因亚型” ，将其 作为 一个 对 患者 造成过量 负担 的回复突变 ，并与控制组对照 。这 与造成以常见途径联系在一起的一组基因亚型的 “分子亚型” 是有区别的。 （共表达，蛋白 - 蛋白相互作用网络等）（ ORoak 等人， 2012b）。 我们认为，由自闭症所例证的基因遗传的极端异质性，表明复杂神经系统疾病的遗传学研究方法需要转向。我们建议大力发展从基因层面上检测疾病亚型的技术，并应用于可实现临床回访的病人群体，而不是作为减少基因遗传异质性的第一步去全面详尽地研究疾 病表型。我们从自闭症的角度大致提出概述遗传亚型的三个理论步骤：（ 1）待测基因的发现和致病性确定，（ 2）丰富的临床表型，和（ 3）遗传背景效应的解决方法（图 1）。 有一些识别
