1、PDF外文：http:/ 中文 4725 字 出处： Biochemical pharmacology, 2008, 76(11): 1590-1611 译文： 姜黄素及其天然、合成的类似物的生物活性研究进展 Anand P, Thomas S G, Kunnumakkara A B 摘要： 姜黄素是存在于印度调味品姜黄中的一种黄色色素，研究发现它有抗炎、止血、抗肿瘤、治疗糖尿病以及心血管、肺、神经系统、皮肤和肝等疾病，同时也能缓解骨骼和肌肉的损伤、抑郁症、长期的疲劳和神经性疼痛。但姜黄素的颜色、水溶性差、以及体内生物利用度低限制了它的应 用。基
2、于姜黄素多种治疗活性，因此人们急于寻求没有上述问题的 “ 性能好的姜黄素 ” 。人们探索了多种方法来克服这些局限性，包括从姜黄植物中寻找天然的姜黄素类似物，在自然界中寻找天然的姜黄素类似物，合成姜黄素类似物以及用各种油脂和新陈代谢的禁制因素来改造姜黄素，研制姜黄素的脂质体和微粒体剂型，姜黄素前药的研究，以及聚乙二醇化姜黄素的修饰。姜黄素是一个同型二聚体包含一个甲氧基和一个羟基，一个含有两个迈克尔受体的庚二烯以及一 ， 二酮基。众多研究小组修饰其同系物的结构时已将这些集团都考虑在内。本文重点介绍用这些途径产生活 性更高的姜黄素类及其生物活性研究进展。 1. 介绍 姜黄素
3、是一种从姜科植物姜黄的根茎中得到的不溶于水的多酚。由于其广谱的药理学活性，姜黄很早就被用于治疗多种疾病，姜黄素是姜黄的主要活性成分。从化学的角度，姜黄素含有一个 ， 不饱和基团的 二酮基，具有酮式 -烯酮式互变异构现象。姜黄素已经表现出抗氧化、抗炎、杀菌以及抗癌活性。它还能保肝、肾，抗凝血，预防心肌梗塞以及降血糖，抗风湿的作用。而且已经在很多动物模型和人身上的试验表明姜黄素即使在很高的剂量下也是非常安全的。虽然姜黄素具有如此优越功效和安全性，但迄今为 止它并没有被做为临床药物制剂。主要是因为它的水溶性差，生物利用度低，以及强的染色能力，这些问题已成了限制姜黄素临床用药的焦点，因此寻找活性相同或
4、更高的姜黄素类似物成为国内外科学家的研究热点。本文介绍当前在寻找活性更高的姜黄素类方面所做的努力。寻找活性更高的姜 黄素类的方法可以归为两大类：（ 1）合成姜黄素类似物或衍生物（ 2）制成不同剂型。目前研究最多的是类似物和衍生物的合成。文献资料记录了很多合成的姜黄素类似物，它们有广泛的应用。本文分析了在生物活性上有特殊参考价值的姜黄素类似物。本文的制剂部分包括辅剂，纳米粒 ，脂质体和胶束传递系统，磷脂络合物，姜黄素的前体药物。 2. 类似物和衍生物 姜黄素是天然产物中线形的二芳基庚酸类，它的结构中为两个二氧取代芳基通过一个七碳链连接。 C7链连接成姜黄素的包含不饱和键，
5、含氧基团，烯酮，和 1,3-二酮基。除了含氧羟基，甲氧基部分， C7链基本上是不饱和共轭的。这个不饱和的长链有碳碳双键，苯环可以对称的或不对称的取代。最常见的取代是含氧取代类型，例如：羟基或甲氧基取代。本文中，姜黄素类似物被划分为三类：姜黄类化合物，自然界中天然的类似物以及合成的类似物。 2.1.姜黄及其代谢产物中 的天然类似物 姜黄及其重要代谢产物中的天然类似物在 Fig.1 中列出。它们的生物活性总结在表格 1 中。 2.3.1 抗氧化活性 在体内和体外条件下，姜黄素及其相关化合物的抗氧化活性已通过各种分析系统和模型研究。分析条
6、件的不同导致了精确的对比比较非常的困难。这部分讨论了抗氧化活性的基本趋势。 在早期有关姜黄素及其衍生物的抗氧化活性的论文中， Sharma 发现酚羟基基团在抗氧化活性作用非常重要，结构中这种基团越多其抗氧化活性越好，如姜黄素衍生物二 -（ 3.4-二羟基苯乙烯酰基） -甲烷比姜黄素本身有更好的活性。姜黄素 抗氧 化活性的机制方面已被详细系统研究，最近 Wright， Sun et al.， Priyadarsini et al.， Ligeret et al.， Suzuki et al.， and Chen et al
7、的研究显示酚羟基基团对抗氧化活性非常重要，正如 Barclay et al 早期所预测的那样。 Sugiyama 在使用二甲基 -四氢化姜黄素探索了 -二酮基在抗氧化过程中潜在的作用，Jovanovic et al. 的工作进一步支持了这一结论。 邻位烷氧基的存在加强了抗氧化活性，正如在二 -（ 3.4-二羟基 苯乙烯酰基） -甲烷中增加一个羟基组分。羟基组分的位置效应已在体内条件下研究，似乎 2 位羟苯比 4 位羟基活性更好，如在二 -（ 2-羟基苯乙烯酰基） -甲烷比 4-羟基苯组分在姜黄素中表现出更好的抗氧化活性。还原 C7链上的 C=C 键产生 THC 并没有减少其抗氧化活
8、性。构效关系研究表明，虽然酚羟基在抗氧化中作用至关重要，羰基和 -二酮结构对抗氧化活性也是有必要的 。 Sardijiman et al. 研究了 -二酮基组分的重要性，应用二 -（ 4-羟基苯亚甲基）丙酮， 2， 6-二苯亚甲基环己酮和环戊酮类似物等 C5 连接链的类似物。结果表 明 4-羟基组分有助于提高抗氧化活性，当羟基基团邻位 1 或 2 个甲氧基取代时活性加强。这些 5 碳链的二 -（ 4-羟苯基） -1， 4-戊二烯 -3-酮表现出了比姜黄素更强的抗氧化活性。 Youssef et al. 测试了 2， 6-二 -苯亚甲基哌啶酮，环己酮和丙酮类似物，得到了相似的实验结果，他们发现结
9、构中含有 3-烷氧基 -4羟基基团的类似物表现出更强的抗氧化活性。 Venkateswarlu et al. 通过在姜黄素类化合物的苯环上添加羟基得到了大量多羟基类似物，测试结果表明其抗氧化活性也进一步增强。 姜黄素配合物的抗氧化能力 也可通过另一方法研究。姜黄素的锰络合物及其衍生物表现出姜黄素更强的 SOD 活性，羟基自由基清除活性和氮氧化物自由基清除活性。研究报道姜黄素的铜络合物比姜黄素本身有更好的抗氧化，自由基清徐能国和SOD 酶活性。在以同等抗氧化能力分析的研究中发现姜黄素的钒、铟、镓络合物和姜黄素 比它们各自的前体物活性更高。总之，抗氧化活性似乎要求有至少两个通过长链连接的羟苯基结构，并且增加含氧基团其活性也随之增加，尤其是同时具备这几个因素时活性更强。到底长链单位应该是不饱和的还是含氧的至今还没确定。 2.3.2 抗炎活性 姜黄素 C7 连接链烯键 的加氢以及羰基的还原都会使抗炎活性降低，它通过抑制 IkB 激酶的活性来阻止 NF-kB 产生。早期研究指出羟基单位是提供抗炎活性的关键基团，因为酚羟基部位的酰化作用和烷基化作用会大大降低其抗炎活性。Nurnaet al.指出 4-羟基的存在对于抗炎活性是必要的，并且当 小型的烷基或甲氧
