1、中文 3629 字 本科毕业论文 (设计 )外文翻译 学 院 专 业 药学 姓 名 学 号 指导老师 职 称 合作老师 职 称 外文题目（原文） 5-FU 修饰的白蔹素衍生物的合成与生物活性 评价 译文： 5-FU 修饰的白蔹素衍生物的合成与生物活性评价 Synthesis and Biological Evaluation of New 5-Fluorouracil-Substituted Ampelopsin Derivatives Wei-Ming Zhou 1,2, Rong-Rong He 1, Jian-Tao Ye 1, Na Zhang 1 and De-Yu Liu 1,*
2、摘 要： 本文报道了两种新型氟尿嘧啶取代的 白蔹素 衍生物。两种新化合物的结构经过 1H-NMR， 13C-NMR， IR 和 MS 元素分析方法得到确证。用 MTT 法检测这两个化合物对 K562 和 K562/ADR 癌细胞株 的体外 抗癌活性 ，结果显示这两种新的化合物比参照药物如白蔹素和维拉帕米更加有效 。 关键词： 白蔹素 ， 5-氟尿嘧 啶，抗癌活性 1. 前言 白蔹素 （ 3, 5, 7, 3, 4, 5六羟基 -2, 3 -二氢黄酮醇， CAS 号 ： 27200-12-0， 1）是一种从中国传统中药粤蛇葡萄或藤茶的茎叶或根部提取出来经过纯化而得到的天然成分 1。它也被称为 白
3、蔹素 或 双氢杨梅苷 。在传统的中医学中， 白蔹素 具有消炎解毒的功能。我们的前期研究结果证明了 白蔹素 具有强大的抗肿瘤和抗氧化活性 2-3。它可以通过抑制血管内皮生长因子（ VEGF）和 bFGF 的表达 4而使得癌细胞凋亡和肿瘤血管成长抑制。然而， 白蔹素 的化学结构并不稳定。其水 溶液或有机溶液，在光照下容易分解，形成有色光解物 5。一些研究 通过修饰其化学结构来提高白蔹素的稳定性 68。因此，可以通过另一种抗癌物质与白蔹素的结合来改变了它的化学结构从而提高了稳定性。这种结合为恶性肿瘤的有效对症化疗提供了新的可能。 5-氟尿嘧啶（ 5-Fu， CAS:51-21-8）（ 2）首次合成的
4、时间是在 1957 年 14，是一种很好的癌症治疗药物，尤其是消化道肿瘤 913。它是一种治疗恶性肿瘤的常用药物，如乳腺癌，结肠癌和胃癌 15。然而，由于严重的毒副作用，其临床应用受到了一定限制 16。目前为减少其毒副作用而采取的修饰方法包括与小分子化合物结 17，与其他化合物结合 18，利用聚合物修饰 19和结合聚合侧链 20。这些在 N-1 和 /或者 N-3 上取代得到的衍生物已经在药效和药代动力学特性方面得到了改善，其中提高了生物活性，选择性提高，代谢稳定性和吸收能力，降低了毒性 21。 图 1.反应物结构式 在此，我们通过加入氯乙酸连接两个药物分子得到了两个新的 5-氟尿嘧啶衍生物
5、(3)（如方法 1），选用四氢呋喃（ THF）为溶剂， NN-二环己基碳二亚胺（ DCC）作为 缩合剂 22。 所得 衍 生物结构经 1H-NMR， 13C-NMR， IR 和 MS 得到确证。此外，这些新化合物的体外抗癌活性通过 MTT 法测定评估，选用 K562 癌细胞株，其逆转耐药性方面的测试选取 K562/ADR 细胞株。 2 结果与讨论 2.1 合成和后处理 合成 5-氟尿嘧啶 -1-乙酸 (4)： 5-FU 和氢氧化钾混合液中，加入氯乙酸，在 70下回流 2 小时，冷却到室温，用浓盐酸调 PH 至 5.5。之后在 4 冷却 2h，过滤 23得到的晶体为未反应的 5-FU。在这种情况
6、下，反应产物以阴离子状态存在于溶液中。用浓盐酸调 PH 至 2，在 4 下冷却 6h，经过这 种处理方法可保证结晶完全，提高 5-氟尿嘧啶 -1-乙酸的产量。 图 2.方法 1.化合物 5,6 的合成路线 为优化 5-FU 和 白蔹素酯缩合的最佳反应条件我们考察了不同的催化剂，溶剂，反应时间和原料量的比这四 个条件 。 实验结果显示传统催化剂包括 4 -二甲氨基吡啶（ DMAP）和吡啶对产物 5 的产量没有影响。在考察的三种溶剂中，丙酮和 THF 的溶解度比乙酸乙酯好。因丙酮在中国属于管制品，所以选用 THF 作溶剂。结果还显示产物 5 的产量在反应 6h 时最大，以后即使增加反应时间产率也不
7、再增加。我们分辨选用 EDCHCl， DCC 和 DIC24-26作为缩合剂。实验结果表明 DCC 更加合适，因为它可以提高反应物溶解度从而提高反应速率。此外，该产品使用了不同比例的反应物，当 1 和 3 以低于 1： 1.2 摩尔比反应时，只有 5生成，而，当物料比大于 1:1.2 时，得到 5 和 6 的混合物。而且， 5 与 6 的在体系中产量随着 3 的比例增大而增加。当物料比达到 1： 4 时，产量达到最大值， 5和 6 的产率分别为 62.3%和 28.6%。 2.2 化学性质 化合物 5 的结构经过光谱 (MS,IR,1H-NMR,13C-NMR)和元素分析数据来确证。质谱数据显示负离子模式下呈现离子峰 489.0(M-H)和 978.8(2M-H)，同时，正离子模式下呈现 513.1(M+Na),1018.9(2M+K)和 1508.6(3M + K)。因此，质谱数据跟计算出的预计分子式是一致的。红外光谱显示 NH 的两个特征吸收谱带分别为 3,112cm-1 和 1,458cm-1， C=O 伸缩振动为 1,756 cm-1。 在氢谱中， 5.971ppm和 11.950ppm 为嘧啶上 NH，但化合物 1 的 C3-OH 峰很快消失。在 13C-NMR 谱162.28 ppm 处出现 C-O 信号。基于 2D-NMR 光谱分析（ gCOSY， gHMQC 和
