1、外文原文：http:/ 中文 9346 字 肿瘤治疗的优先目标 ：生存素 Mahsa Mobahat Aru Narendran and Karl Riabowlol &
2、nbsp;
3、 摘要 癌症通常是由细胞死亡和增殖的不平衡引起的一种典型的后果，它有利于细胞的增殖和存活。最常规的治疗癌症的方法是基于对快速增长的癌细胞，以阻止生长或增强细胞死亡，从而，恢复这些过程之间的平衡。在许多的情况下，恶性肿瘤会产生
4、耐药性，往往是目前在病人的后续管理中最大的挑战，目前的治疗方式，如化疗和放疗，免疫治疗。研究表明，在正常的情况下，细胞利用不同的死亡机制，如细胞凋亡（程序性细胞死亡），细胞自噬和坏死，有丝分裂灾难，来维持内环境稳定和有机体的生理完整性，但这些过程似乎常常出现癌变。因此，近年来管理细胞毒性的各种策略在发展细胞凋亡的增敏试剂联合化疗引起更多的重视。在这里，我们研究的抗凋亡蛋白生存素的性质，抑制剂的凋亡抑制蛋白（ IAP）家族和抗肿瘤的临床可行性对该蛋白的药物的潜力。我们还讨论了一些关键点和关注应考虑而开发的药物，靶细胞凋亡蛋白，如摘要：癌症是一个典型的之间的不平衡的后果，细胞死亡在某种程度上有利于
5、细胞生长增殖。最传统的癌症疗法的基础上针对快速增长的癌细胞生长或块增强细胞死亡，从而，恢复这些过程之间的平衡。在许多的情况下，恶性肿瘤产生耐药性，目前的治疗方式，如化疗和放疗，免疫治疗 ，往往是目前最大的挑战病人的后续管理。研究表明，在正常的利用不同的情况下，细胞死亡的机制，如细胞凋亡（程序性细胞死亡），细胞自噬和坏死，有丝分裂灾难，维持内环境稳定和有机体的生理完整性，但这些过程似乎常常改变癌症。因此，近年来发展管理的细胞毒性的各种策略在细胞凋亡的增敏试剂联合化疗是接收更多的重点。在这里，我们回顾了抗凋亡蛋白，存活，凋亡抑制蛋白（ IAP）家族和临床可行性以及针对这种蛋白质的药物抗癌潜力的抑制
6、剂成员的属性。我们还讨论了一些考虑关注开发的药物的关键点，靶细胞凋亡蛋白，如生存素。 关键词 ：细胞凋 亡；生存素；凋亡抑制蛋白（ IAP）；信号转导；肿瘤治疗。 1.细胞凋亡，一个发育和防御机制 细胞凋亡是一种天然防御机制， 除了在发育中发挥关键作用，它还可以在哺乳动物系统中清除受损或不健康的细胞。它在哺乳动物系统中是通过两种不同的途径来发挥作用的：外在途径是利用配体与细胞表面死亡，内在的途径则是利用线粒体作为一个的突破点。大多数常规的化疗及放疗针对的是内在途径。选择细胞凋亡和程序性细胞死亡作为一种治疗癌症的目标，既有内在机制的优
7、点，也有对开发新药物产生阻碍，因为一定程度的细胞凋亡是必要的器官功能，但过度 凋亡，特别是在非更新的细胞类型会产生明显的不利后果，因此，平衡是至关重要的。详细的了解不同细胞凋亡的途径及其监管机构，激活引发细胞凋亡和抑制的信号。也许最重要的是改变肿瘤细胞及其周围的细胞凋亡，此为我们提供了更有效的癌症治疗的新目标。激活和上调促凋亡调控和下调或沉默抗凋亡机制，已经促进了我们过去和当前对细胞凋亡的天然介质的理解能力。然而，一个主要的挑战仍然是设计的方法其效率需要提高，并且在有效杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞的影响最小。因此，对不同的细胞凋亡途径及其监管机构的进一步了解，抑制细胞凋亡的激活和细胞 凋亡的信
8、号触发，在肿瘤微环境治疗提供新的和更有效的途径才是最重要的。为有效的发展癌症疗法，我们将重点放在审查介导细胞凋亡（内在）的线粒体途径上。 1.1 内在的细胞凋亡途径（线粒体途径） 内在的细胞凋亡途径是由各种死亡诱导刺激所激活，如 DNA 损伤信号通常由化疗和辐射引起。这几个关键的调节途径属于 BCL-2 分子家族，包括促凋亡和抗凋亡 BCL-2 的含有同源结构域的蛋白质（ BH 域）。亲凋亡调控已分为两组： Bax 蛋白的亚群，包括 Bax， Bak，和小蛋白，具有三个 BH（ BH1， BH2域，和 BH3）和 BH3-only 组，包括标 Bid, Bad, B
9、ik, Bim, Noxa, Puma, and Bmf.。蛋白质的抗凋亡成员 Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bfl-1, and Mcl-1 , BH (BH1, BH2, BH3, BH4) 1 3。一个主要的决定因素不管细胞是否进入细胞凋亡阶段细胞取决于细胞，激活上游信号转导途径的一个重要决定因素是含有 BH 结构域与抗细胞凋亡成员的结合，并中和促凋亡成员的亲和抗凋亡蛋白之间的最终stoichometry。如果平衡的变化超过一个临界值有利于促 凋亡成员，这些蛋白质能够结合于线粒体膜以降低其完整性，导致膜的去极
10、化和线粒体内的物质释放进入细胞质。特别是细胞色素 C，在随后的细胞凋亡中起着核心作用，触发效应依赖半胱氨酸天冬氨酰特异性的蛋白酶（胱天蛋白酶）。这则有助于细胞基质的进一步凋亡 4 。除了 BH 系列，蛋白质的另一个主要群体被称为细胞凋亡的抑制剂（ IAP ）蛋白在调节细胞程序性死亡的内在途径中发挥强有力的作用。这个家庭非常明确的成员包括 XIAP (X-chromosome-linked IAP), cIAP1 (cellular IAP1), cIAP2 (cellular IAP2), Apollon, ML-IAP (melanoma IAP), 生素 ,IAP-like p
11、rotein 2 (ILP2), and NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein) 5,6。这些调节蛋白会牵涉肿瘤细胞的存活，取决于细胞毒性诱导治疗癌症的疗法，它们提供了开发癌症药物的有吸引力的目标，下面我们进一步讨论。 1.2 IAP 蛋白的结构和功能 IAP 蛋白家族包含三个重复 IAP 杆状病毒或 BIR 结构域（图 1），这是它们的抗凋亡功能的本质。许多细胞内在其 C-末端结构域蛋白还真的具有一个有趣的新基因（环），有的
12、还含有 caspas 补充域或 CARD 7 。目前，在抑制细胞凋亡的确切机制存在争议。然而，有证据表明， xiaps 可以利用短的区域（在图 1中高亮显示）直接结合半胱氨酸蛋白酶 3， 7，和 9 发挥抑制作用 8 。还有报道说，这种抑制作用通过 IAPS 促进泛素化和蛋白酶体降解的能力，这就是所讨论的半胱天冬蛋白酶体降解的能力【 9】。 IAP 蛋白 Smac（第二线粒体源激活半胱天冬酶，或小鼠同源物 DIABLO）是正常定位于膜间空间线粒体，在非凋亡的条件下释放时，与细胞色素 C 同时作用于细胞凋亡刺激的反应从而影响亲和抗凋亡 BH 家族成员的比例。作为促凋亡 BH 家族成员透化和形成二
13、聚体，线粒体通过 IAP 结合基序，使 Smac 释放并结合 IAP 蛋白。并通过一个 IAP 结合基序结合IAP 蛋白，导致 IAP 抑制半胱天冬的活性 14 -10】。因此， Smac 蛋白作为细胞凋亡的抑制剂，其他三个 IAP 蛋白 c-IAP1 和 c-IAP2， ML-IAP 结合，因此，从XIAP 分离 SMAC 允许它保持为激活的抑制剂。最后，依赖 caspase 的细胞功能也被确定 IAPs，其中在人类，酵母的研究和 CC 系统提供的证据是有调节细胞分裂的作用，尤其是在胞质分裂中 15 19。 1.3 IAP 蛋白与癌症 &
14、nbsp;毫无疑问，抑制细胞凋亡是大部分肿瘤成为不稳定遗传的一个标志，这通常会触发非癌细胞的凋亡反应 20 。与这个想法相一致， IAP 家族的不同成员的增加已经被报道出现在许多癌症类型中。 21-23同时， IAP 蛋白的表达也被报道在许多恶性肿瘤中起着抗凋亡刺激的作用 24-26。因此，通过各方面协调一致的努力，观察 IAPS 在肿瘤发展中所扮演的角色从而进一步 了解它的确切作用是目前探讨其作为癌症治疗潜力的有效方法。由于其在肿瘤细胞中显著的特异性表达IAPS 家族的蛋白质，已经在肿瘤细胞研究中占据了中心舞台。 1.4. 生存素是癌症治疗的一个关键的 IAP &n
15、bsp;生存素（又称凋亡蛋白的杆状病毒抑制剂重复含有 5 或 BIRC5）具有 142个氨基酸残基，是最小的 IAP，具有一个独特的特性 BIR 结构域（图 1）。各种研究表明，不同的机制其生存素水平不同。摘要研究提出了控制生存素的表达过程，蛋白水平或活性的摘要显示在表 1。 图 1。哺乳动物的凋亡抑制蛋白（ IAP）结构。 IAP 家族的蛋 白质由阿波罗八的蛋白质， ML-IAP（黑色素瘤 IAP） / ， ilp2（ IAP 样蛋白）， NAIP（神经元凋亡抑制蛋白）， C-IAP1， c-IAP2， XIAP 和生存素（ X-连锁 IAP）。一个保守的连接肽，凋亡抑制蛋白（杆状病毒 IAP repeat-2）XIAP， C-IAP1， c-IAP2 域，或观察（图中蓝色部分）是负责抑制 Caspase-3、 7。XIAP BIR3 域中，抑制 caspase-9。 表 1。摘要的主要途径是调节基因。生存素的水平和本地化可以通过改变转录，与伴侣分子物理缔合，改变蛋白酶体降解，并通过其他 翻机制译，如通过磷酸化和关键氨基酸残基的乙酰化来调节。生存素蛋白被认为是很少长期在健康成人表达的组织，尽管在胎儿发育过程中的表达。
